Diabète et microbiote intestinal : le rôle potentiel de la protéine BefA
Des recherches menées chez la souris et le poisson-zèbre montrent qu’une protéine produite par certaines bactéries intestinales pourrait contribuer au développement du diabète, ouvrant ainsi de nouvelles pistes de recherche pour mieux comprendre la maladie et identifier de possibles traitements.
- Les données scientifiques suggèrent que la composition du microbiote intestinal pourrait être associée au développement du diabète, une maladie caractérisée notamment par une perte ou un dysfonctionnement des cellules bêta du pancréas.
- Une nouvelle étude rapporte qu’une protéine appelée facteur d’expansion des cellules bêta A (BefA), produite par certaines bactéries intestinales, pourrait stimuler la multiplication des cellules bêta chez de jeunes souris et chez le poisson-zèbre.
- La capacité de la protéine BefA à stimuler la multiplication des cellules bêta serait liée à une augmentation de la perméabilité de leur membrane cellulaire.
- Cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les bactéries intestinales pourraient influencer le développement des cellules bêta du pancréas. Elle suggère également que la composition du microbiote intestinal pourrait jouer un rôle dans le risque de développer un diabète.
BefA et le développement des cellules bêta
Le diabète est une maladie caractérisée par une perturbation de la régulation de la glycémie. Dans certains cas, elle est liée à une production insuffisante d’insuline, notamment en raison d’une perte ou d’un dysfonctionnement des cellules bêta du pancréas.
Une nouvelle étude publiée dans la revue Cell Metabolism montre qu’une protéine appelée facteur d’expansion des cellules bêta A (BefA), produite par certaines bactéries intestinales, pourrait stimuler la réplication des cellules bêta productrices d’insuline chez de jeunes souris.
Mieux comprendre le fonctionnement de la protéine BefA pourrait contribuer à la recherche de nouvelles approches visant à stimuler la multiplication des cellules bêta chez les personnes atteintes de diabète.
Cette étude apporte également des éléments permettant de mieux comprendre comment le microbiote intestinal pourrait intervenir dans les mécanismes associés au développement du diabète.
La chercheuse à l’origine de l’étude, Dr Karen Guillemin, professeure à l’Université de l’Oregon à Eugene, a expliqué à Medical News Today :
« Nos résultats suggèrent que l’activité des bactéries intestinales chez les jeunes animaux — et peut-être aussi chez l’être humain — pourrait influencer le développement du pancréas au début de la vie. Cette période est particulièrement importante puisqu’elle correspond, chez l’être humain, aux deux premières années environ, lorsque les cellules bêta productrices d’insuline sont particulièrement actives et se multiplient davantage. Cette capacité de multiplication diminue ensuite.
Si les cellules bêta ne se développent pas suffisamment au cours de cette période précoce, une réserve plus faible de ces cellules pourrait rendre une personne davantage vulnérable au diabète de type 1 si elles venaient ensuite à être détruites par une réaction auto-immune »
Le Dr Martin Blaser, professeur dans les départements de médecine ainsi que de pathologie et de médecine de laboratoire à l’Université Rutgers, dans le New Jersey, a également commenté ces résultats.
Selon lui, cette étude est particulièrement intéressante car elle met en évidence une nouvelle piste pour favoriser la régénération des cellules bêta lorsqu’elles sont endommagées, notamment dans le contexte du diabète de type 1.
Il souligne également qu’il s’agit d’un bon exemple de la manière dont la recherche fondamentale sur le microbiote du poisson-zèbre peut conduire à de nouvelles pistes thérapeutiques pour certaines maladies humaines.
Cellules bêta et diabète
Dans le diabète de type 1, le système immunitaire attaque par erreur les cellules bêta du pancréas, qui produisent l’insuline. Leur destruction progressive entraîne une diminution importante, voire une absence, de production d’insuline et empêche l’organisme de réguler correctement la glycémie.
Dans le diabète de type 2, l’organisme continue généralement à produire de l’insuline, mais les cellules deviennent progressivement moins sensibles à son action : c’est ce que l’on appelle la résistance à l’insuline. Pour compenser, le pancréas augmente dans un premier temps la production d’insuline. Avec le temps, les cellules bêta peuvent toutefois perdre en efficacité et leur capacité à produire suffisamment d’insuline peut diminuer.
La multiplication des cellules bêta est particulièrement importante au début de la vie et diminue ensuite rapidement. Comprendre les mécanismes capables de stimuler leur multiplication ou leur régénération pourrait ainsi contribuer à la recherche de nouvelles approches thérapeutiques contre le diabète.
Les auteurs de l’étude avaient précédemment identifié une protéine appelée BefA, produite par certaines bactéries intestinales, capable de stimuler la multiplication des cellules bêta chez le poisson-zèbre.
Ils avaient également identifié une version de BefA produite par des bactéries présentes dans le microbiote intestinal humain. Cette protéine pouvait elle aussi stimuler la multiplication des cellules bêta chez le poisson-zèbre. Ces résultats suggèrent que les protéines BefA produites par les bactéries intestinales de l’être humain et du poisson-zèbre présentent des caractéristiques structurelles et fonctionnelles communes.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont cherché à mieux comprendre comment BefA pourrait stimuler la multiplication des cellules bêta du pancréas chez de jeunes souris et chez le poisson-zèbre.
Le rôle de BefA dans le microbiote intestinal et le diabète
Des études antérieures suggèrent que le microbiote intestinal pourrait jouer un rôle dans le développement du diabète. Dans leurs précédents travaux, les auteurs de l’étude avaient notamment observé que des larves de poisson-zèbre dépourvues de microbiote intestinal présentaient une multiplication moins importante des cellules bêta du pancréas au cours de leur développement.
L’exposition à la protéine BefA permettait toutefois de prévenir cette diminution de la multiplication des cellules bêta chez ces larves dépourvues de microbiote.
Dans la présente étude, les chercheurs ont cherché à déterminer si BefA pouvait avoir un effet similaire chez la souris. Ils ont notamment étudié son action chez des souris axéniques, c’est-à-dire élevées sans aucun micro-organisme, ainsi que chez des souris dites SPF (« Specific Pathogen Free »), élevées dans des conditions contrôlées afin d’éviter leur exposition à certains agents pathogènes susceptibles d’interférer avec les résultats de l’étude.
Comme chez les larves de poisson-zèbre dépourvues de microbiote, les jeunes souris axéniques ainsi que les souris SPF ayant reçu un traitement par anticorps à la naissance présentaient moins de cellules bêta que les souris SPF non traitées.
Fait particulièrement intéressant, l’administration de BefA a permis de restaurer le développement des cellules bêta chez ces jeunes souris. Les animaux ayant reçu la protéine présentaient également une glycémie plus faible que ceux qui n’avaient pas reçu le traitement.
Comment la protéine atteint le pancréas
Les chercheurs ont ensuite cherché à déterminer si la protéine BefA pouvait agir directement sur les cellules bêta pour stimuler leur multiplication, plutôt que d’exercer son effet indirectement par l’intermédiaire d’autres tissus.
Pour cela, ils ont prélevé du tissu pancréatique chez des larves de poisson-zèbre et de jeunes souris dépourvues de microbiote, puis l’ont cultivé en laboratoire en présence de la protéine BefA.
Les résultats ont montré que BefA pouvait interagir directement avec les cellules bêta du pancréas et stimuler leur multiplication.
Les chercheurs ont ensuite étudié, chez des larves de poisson-zèbre, comment la protéine BefA produite par les bactéries intestinales pouvait atteindre les cellules bêta du pancréas. Deux voies ont été envisagées : la circulation sanguine et le canal hépatopancréatique, une structure reliant l’intestin au pancréas.
En utilisant des modèles de poisson-zèbre présentant une altération du canal hépatopancréatique ou dépourvus de vaisseaux sanguins, les chercheurs ont constaté une diminution de la multiplication des cellules bêta du pancréas dans les deux cas.
Ces résultats suggèrent que BefA produite par les bactéries intestinales pourrait atteindre le pancréas depuis l’intestin en empruntant la circulation sanguine ou le canal hépatopancréatique.
Ce que les chercheurs savent et ne savent pas
Pour mieux comprendre le rôle de la protéine BefA, les chercheurs ont étudié sa structure. Ils ont constaté que les protéines BefA produites par Klebsiella aerogenes, présente dans le microbiote intestinal humain, et par Aeromonas veronii, retrouvée chez le poisson-zèbre, présentent des structures assez différentes. Elles possèdent toutefois une région commune appelée domaine SYLF.
Les chercheurs ont constaté que le domaine SYLF était capable de compenser la diminution du nombre de cellules bêta du pancréas chez des larves de poisson-zèbre dépourvues de microbiote. Ces résultats suggèrent que cette région pourrait jouer un rôle important dans la capacité de BefA à stimuler la multiplication des cellules bêta.
Des travaux antérieurs portant sur d’autres protéines possédant un domaine SYLF chez différentes espèces suggèrent que BefA pourrait agir en interagissant avec les membranes lipidiques qui entourent les cellules.
Cette hypothèse est également étayée par les expériences menées par les chercheurs : ils ont observé que BefA pouvait rendre perméables ou perturber des membranes synthétiques ainsi que les membranes de cellules bactériennes.
La production de BefA par certaines bactéries intestinales pourrait ainsi contribuer à endommager les membranes d’autres bactéries et leur conférer un avantage dans la compétition entre micro-organismes. Cette capacité à perturber les membranes pourrait également expliquer, au moins en partie, son effet sur la multiplication des cellules bêta.
Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont exposé des cellules bêta du pancréas cultivées en laboratoire à une version modifiée de BefA, dont la capacité à perturber les membranes était réduite. Cette protéine modifiée s’est révélée moins efficace pour stimuler la multiplication des cellules bêta dans des cellules provenant de souriceaux nouveau-nés.
Ces résultats suggèrent que la capacité de BefA à perturber les membranes cellulaires pourrait être impliquée dans son action sur la multiplication des cellules bêta. Les protéines comme BefA pourraient donc être produites par certaines bactéries intestinales pour leur permettre de mieux concurrencer d’autres micro-organismes, tout en ayant potentiellement des effets bénéfiques indirects sur leur hôte, notamment en participant au développement normal du pancréas.
Cependant, de nombreuses questions restent ouvertes. Karen Guillemin souligne notamment que les chercheurs ne savent pas encore si BefA peut stimuler la multiplication des cellules bêta chez des animaux plus âgés, chez des animaux ayant subi une réaction auto-immune contre ces cellules ou chez l’être humain. Ils cherchent également à comprendre précisément comment la perturbation des membranes cellulaires par BefA peut entraîner une stimulation de la multiplication des cellules bêta.
Le rôle des protéines antimicrobiennes
En plus de BefA, produite par certaines bactéries intestinales, d’autres protéines présentes dans l’organisme humain possèdent également la capacité de perturber les membranes cellulaires. C’est notamment le cas de certaines protéines antimicrobiennes, qui peuvent former des pores dans la membrane des bactéries et ainsi contribuer à la défense de l’organisme contre les micro-organismes potentiellement nocifs.
Les chercheurs ont découvert que Reg3, une protéine appartenant à cette famille de protéines antimicrobiennes, pouvait elle aussi stimuler la multiplication des cellules bêta du pancréas chez la souris et le poisson-zèbre.
Certaines protéines comme BefA, produites par les bactéries lors de leurs interactions et de leur compétition avec d’autres micro-organismes, peuvent également favoriser l’activation de protéines antimicrobiennes. Les auteurs de l’étude avancent ainsi l’hypothèse que BefA et les protéines antimicrobiennes produites en réponse pourraient toutes deux contribuer au développement des cellules bêta du pancréas.
Implications thérapeutiques
Ces résultats pourraient à terme contribuer à la recherche de nouvelles stratégies de prévention ou de traitement du diabète. La diversification du microbiote intestinal au cours de la petite enfance intervient notamment à une période où les cellules bêta du pancréas se multiplient activement après la naissance.
Une moindre diversité du microbiote intestinal au début de la vie, notamment en cas de faible présence de bactéries capables de produire des protéines telles que BefA, pourrait ainsi être associée à un risque accru de développer un diabète de type 1.
La Dr Karen Guillemin explique que ces travaux pourraient ouvrir plusieurs pistes thérapeutiques :
« Plusieurs applications thérapeutiques potentielles pourraient découler de nos découvertes. L’une d’entre elles concerne la prévention. Il pourrait être envisageable d’associer l’analyse du microbiote intestinal à des données génétiques et environnementales afin d’identifier les nourrissons présentant un risque élevé de développer un diabète de type 1. Ces enfants pourraient éventuellement bénéficier d’une administration préventive de bactéries intestinales produisant BefA, ou de formulations à base de cette protéine, afin de favoriser le développement de leur population de cellules bêta au cours des deux premières années de vie, période durant laquelle ces cellules se multiplient particulièrement et où se constitue en grande partie leur réserve à long terme.
Le deuxième domaine concerne le traitement du diabète de type 1. BefA pourrait éventuellement être utilisée pour stimuler la multiplication des cellules bêta chez des personnes plus âgées ou dans un pancréas ayant subi une destruction auto-immune de ces cellules, mécanisme à l’origine du diabète de type 1.
Même si BefA elle-même ne permet pas de stimuler la multiplication des cellules bêta dans ces situations, l’étude de son mécanisme d’action pourrait nous aider à identifier de nouvelles stratégies visant à favoriser cette multiplication en agissant sur les membranes cellulaires. »
Cette étude met en évidence un lien potentiel entre le microbiote intestinal et le développement des cellules bêta du pancréas. La protéine BefA, produite par certaines bactéries intestinales, pourrait stimuler leur multiplication et favoriser ainsi leur développement au début de la vie.
Ces résultats permettent de mieux comprendre comment les bactéries intestinales peuvent influencer le fonctionnement du pancréas et ouvrent de nouvelles pistes de recherche pour la prévention et le traitement du diabète.
Sources :
- Hill JH et al. BefA, a microbiota-secreted membrane disrupter, disseminates to the pancreas and increases β cell mass. Cell Metabolism, 2022.
- Medical News Today. Diabetes and the gut: How a bacterial protein may impact insulin. 16 octobre 2022.
