Une nouvelle technique améliore les immunothérapies basées sur les lymphocytes T pour les tumeurs solides
Les scientifiques de Scripps Research ont amélioré une immunothérapie existante en éliminant la couche de sucre entourant les tumeurs solides, comme dans le mélanome, le cancer du sein et de la prostate, afin que les cellules T puissent tuer plus efficacement les cellules tumorales. Ils rapportent dans le journal Génie biomédical naturel que cet ajustement permet aux cellules T de se rapprocher de leurs cibles, ce qui améliore considérablement la destruction des cellules tumorales par les cellules T dans les modèles murins.
Comparées aux tumeurs sanguines, les tumeurs solides sont résistantes au traitement car elles construisent un fort physique autour d’elles pour empêcher les cellules immunitaires d’entrer et d’attaquer. Une partie de ce fort est constituée de couches de molécules de sucre, dont la plus externe est une substance appelée acide sialique. Pour éliminer cette barrière d’acide sialique, l’équipe de recherche a fusionné l’enzyme sialidase sur des agents thérapeutiques contre le cancer appelés molécules bispécifiques d’engagement des lymphocytes T (BiTE). Ces molécules agissent généralement en activant les cellules T du patient contre le cancer.
“Les tumeurs solides forment autour d'elles un microenvironnement immunosuppresseur”, explique l'auteur principal Peng Wu, Ph.D., professeur au Département de médecine moléculaire de Scripps Research. “Les cellules immunitaires doivent pénétrer dans cette masse solide recouverte de molécules d'acide sialique qui bloquent physiquement l'infiltration des lymphocytes T. L'idée ici est d'introduire la sialidase dans l'agent d'engagement des lymphocytes T pour couper l'acide sialique de l'extérieur de la masse tumorale. que les cellules T ont une meilleure chance d'entrer.
Les molécules BiTE ont deux sites de liaison : l’un qui se lie aux molécules situées à la surface des cellules tumorales appelées antigènes, et l’autre qui se lie au complexe récepteur des lymphocytes T. Plusieurs thérapies BiTE sont déjà approuvées par la FDA, mais elles ciblent toutes les cancers du sang (comme le blinatumomab, qui cible la leucémie à cellules B). Cependant, les essais cliniques contre les tumeurs solides, qui représentent 90 % des tumeurs, ont connu un succès limité.
“Tous les médicaments approuvés pour les molécules activatrices des lymphocytes T sont contre les tumeurs sanguines, car tous les essais cliniques BiTE contre les tumeurs solides ont été assez décevants”, déclare le premier auteur Zhuo Yang, Ph.D., qui a récemment terminé son doctorat. D. à Scripps Research sous la direction de Wu et de feu Richard Lerner, MD. “Nous espérons vraiment que la stratégie que nous présentons ici aura le potentiel de faire une percée dans les thérapies impliquant les lymphocytes T contre les tumeurs solides.”
Les chercheurs ont testé la fusion de la sialidase avec plusieurs molécules BiTE différentes ciblant différents types de cancer, notamment les antigènes associés aux cancers du sein, des cellules B et de la prostate. Dans tous les cas, l’ajout de sialidase pour créer ces « molécules de fusion » a amélioré la destruction des lymphocytes T dans une boîte de laboratoire (in vitro). En collaboration avec l'Université Rutgers, la recherche a utilisé la microscopie fluorescente pour montrer que ces molécules de fusion entraînaient une zone de contact beaucoup plus grande (ou « synapse immunologique ») entre les cellules T et les cellules tumorales, ce qui permet une meilleure destruction des tumeurs.
Ensuite, les chercheurs ont testé l’efficacité de la molécule de fusion dans le traitement des tumeurs solides chez la souris. Ils ont découvert que les souris traitées avec la molécule de fusion présentaient une croissance tumorale retardée, des tumeurs plus petites et étaient plus susceptibles de survivre que les souris traitées avec des molécules BiTE classiques. Dans l’un des modèles de cancer, le traitement avec la molécule de fusion a complètement éradiqué les tumeurs chez deux souris sur cinq.
Les chercheurs ont également observé un microenvironnement altéré entourant la tumeur, auquel ils attribuent l’amélioration des résultats du traitement. “En présence de la molécule de fusion, nous avons une meilleure infiltration des cellules T et des cellules tueuses naturelles, qui sont de bonnes cellules pour tuer les tumeurs, et une moindre accumulation de cellules immunosuppressives”, explique Wu. “Donc, fondamentalement, la molécule de fusion peut convertir un microenvironnement tumoral immunosuppresseur en un microenvironnement plus immuno-permissif.”
Bien que l’équipe ait émis l’hypothèse que l’ajout de sialidase améliorerait l’engagement des lymphocytes T, elle a été surprise par l’ampleur de la différence que cela faisait. “En supprimant simplement un seul sucre surexprimé à la surface des cellules tumorales, nous pouvons obtenir d'énormes améliorations”, explique Yang. “Il y a beaucoup de sucres à la surface des cellules tumorales et nous ne nous débarrassons que de la première couche. Nous ne nous attendions donc pas à voir des effets aussi spectaculaires.”
À terme, les chercheurs espèrent que leur technologie aidera à traiter les patients atteints de cancer, mais ils devront d’abord concevoir des molécules pour les rendre plus adaptées aux humains. Ils espèrent également inciter davantage de chercheurs sur le cancer à prendre en compte les sucres lors de la conception de produits thérapeutiques.
“Les cellules tumorales ont des schémas de sucre uniques, mais les gens les prennent rarement en compte”, explique Wu. “Nous espérons qu'à l'avenir, de plus en plus de gens penseront aux sucres lorsqu'ils concevront des stratégies thérapeutiques.”
Outre Wu et Yang, les auteurs de l'étude comprennent Yingqin Hou, Geramie Grande, Chao Wang, Yujie Shi, Jaroslav Zak, Yue Wan, Ke Qin, John R. Teijaro et feu Richard A. Lerner de Scripps Research ; et Jong Hyun Cho et Dongfang Liu de la faculté de médecine de l'Université Rutgers du New Jersey.
