Une étude révèle que la modification de l'ARN est responsable de la perturbation de la synthèse des protéines mitochondriales dans la maladie d'Alzheimer
Une équipe de chercheurs de l'Université Johannes Gutenberg de Mayence (JGU) a identifié un mécanisme provoquant un dysfonctionnement mitochondrial chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, entraînant une réduction de l'apport d'énergie au cerveau.
“Cet effet est attribuable à une modification de l'ARN qui n'a pas été signalée auparavant”, a déclaré le professeur Kristina Friedland de l'Institut des sciences pharmaceutiques et biomédicales de JGU. Elle a supervisé l'étude connexe en collaboration avec son collègue, le professeur Mark Helm.
Leurs résultats contribuent à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. Des groupes du centre médical universitaire de Mayence, de l'Institut de biologie moléculaire (IMB), de l'Université de Lorraine et de l'Université de médecine de Vienne ont également participé à la recherche. L'article correspondant a été publié dans Psychiatrie Moléculaire.
Mitochondries affectées par un trouble fonctionnel
Les mitochondries sont des organelles situées à l’intérieur des cellules chargées de fournir de l’énergie dans tout le corps, en particulier dans le cerveau. Le cerveau dépend à 95 % du métabolisme du glucose dans les mitochondries. On sait depuis longtemps que l’altération du métabolisme du glucose survient dès les premiers stades de la maladie d’Alzheimer. Cette déficience est due à un dysfonctionnement des mitochondries induit par le processus de vieillissement et l’accumulation de bêta-amyloïde.
Une source d’énergie sous forme d’adénosine triphosphate (ATP) se forme dans la membrane mitochondriale interne au moyen d’une séquence de réactions appelée chaîne respiratoire. Plus d’un millier de protéines sont impliquées dans ce processus, transportées des noyaux cellulaires vers les mitochondries.
“Mais il existe également des protéines synthétisées par les mitochondries elles-mêmes. L'une d'entre elles est le ND5, une sous-unité du complexe I de la chaîne respiratoire”, a expliqué le professeur Kristina Friedland. Une substance appelée NADH donne des électrons au complexe I, qui les transfère à l'ubiquinone, donnant naissance à l'ubiquinol.
Au cours de ce processus, quatre protéines sont pompées de la matrice vers l’espace intermembranaire. ND5 joue un rôle important à cet égard, et toute mutation du gène codé par les mitochondries de cette sous-unité peut entraîner de graves troubles mitochondriaux, tels que le syndrome de Leigh.
Il a déjà été démontré que l’ARNm qui fournit les instructions pour la synthèse de cette protéine peut subir une méthylation. Dans les cellules du corps, l’ARNm transporte l’information génétique et, avec l’ARNt, est responsable de sa traduction en protéines. La méthylation de l’ARNm entraîne une modification de sa structure chimique, de sorte qu’il ne peut plus interagir correctement avec l’ARNt.
“Le processus de synthèse est compromis et moins de protéines de la sous-unité ND5, qui revêt une importance centrale pour le complexe I, sont formées car l'ensemble du processus commence par la chaîne respiratoire”, a ajouté Friedland.
L'enzyme TRMT10C provoque une méthylation et donc une inhibition de la synthèse de ND5
Les équipes de Friedland et Helm de l'Institut des sciences pharmaceutiques et biomédicales de l'Université de Mayence ont pu montrer que c'est une enzyme appelée TRMT10C qui induit cette méthylation et, ainsi, la répression ultérieure de ND5. Les chercheurs ont observé la suppression de la biosynthèse des protéines de la sous-unité ND5 dans un modèle cellulaire approprié ainsi que dans le cerveau de patients atteints de la maladie d'Alzheimer.
Les auteurs ont déclaré : « En conséquence, démontré ici pour la première fois, la méthylation m¹A induite par TRMT10C de l'ARNm ND5 conduit à un dysfonctionnement mitochondrial. Nos résultats suggèrent que ce mécanisme nouvellement identifié pourrait être impliqué dans le dysfonctionnement mitochondrial induit par Aβ. »
