Une étude rapporte un nouveau composé qui arrête la réplication du COVID en ciblant la protéine « Mac-1 » dans des modèles cellulaires
Des recherches parues dans le Journal de chimie médicinale montre pour la première fois que le SRAS-CoV-2, le virus responsable du COVID-19, peut être empêché de se répliquer dans des cultures de cellules vivantes à l'aide d'un composé qui cible « Mac-1 », une protéine clé pour défendre le SRAS-CoV-2 contre la réponse immunitaire humaine.
Des chercheurs de l'Université du Kansas dans le laboratoire d'Anthony Fehr, professeur agrégé de biosciences moléculaires à la KU, se sont associés à des scientifiques de l'Université d'Oulu en Finlande et du McDaniel College du Maryland pour tester une molécule prometteuse appelée « Composé 27 », qui inhibe spécifiquement le Mac. -1 protéine du SRAS-CoV-2.
Le composé 27 a été isolé via une technique appelée criblage à haut débit, puis modifié par l'équipe finlandaise pour cibler précisément la protéine Mac-1. Ensuite, le laboratoire KU de Fehr a testé l'agent modifié contre le virus pour évaluer son efficacité.
“Notre laboratoire a réellement analysé Mac-1 de plusieurs manières au fil des ans et a jeté les bases du fait qu'il s'agit d'une bonne cible antivirale”, a déclaré Fehr. “Si le SRAS-CoV-2 ne contient pas cette protéine, il ne provoque pas de maladie chez la souris. Nous pensons donc que les composés ciblant Mac-1 devraient protéger les gens contre la maladie.”
Le composé 27 semble être particulièrement efficace contre Mac-1. Comme le rapporte l’équipe dans son nouvel article, « le composé 27 est la première petite molécule ciblée sur Mac-1 dont il a été démontré qu’elle inhibe la réplication du coronavirus dans un modèle cellulaire ».
“Lorsque plusieurs des résultats de criblage à haut débit des inhibiteurs de Mac-1 avaient le même échafaudage central, nous avons réalisé que nous avions découvert quelque chose de vraiment prometteur”, a déclaré l'auteur principal Lari Lehtiö de l'Université d'Oulu.
“Les structures cristallines expérimentales montrant le mode de liaison détaillé à Mac-1 ont été essentielles à la conception de nouveaux analogues, mais il y avait aussi une part de chance et d'intuition qui nous a aidés à améliorer la puissance du Composé 27. Mais le moment de réellement célébrer était quand nous avons reçu un e-mail du Kansas indiquant que l'inhibiteur Mac-1 a effectivement réprimé la réplication du SRAS-CoV-2.
Fehr a déclaré que les thérapies basées sur le composé 27 ou des composés similaires ayant le potentiel d'inhiber un jour Mac-1 pourraient rejoindre les médicaments contre le SRAS-CoV-2 déjà existants comme le Remdesivir. De plus, les thérapies basées sur Mac-1 pourraient combattre les coronavirus émergents au-delà du SRAS-CoV-2.
“Il existe une vive inquiétude au sein des communautés de la santé et des virus quant au fait que d'autres coronavirus pourraient déclencher de futures pandémies, comme le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient, qui constitue une menace potentielle majeure répertoriée parmi les agents pathogènes à potentiel pandémique”, a-t-il déclaré. “Le MERS-CoV est quelque peu apparenté, mais lointain, au SARS-CoV-2. De plus, il existe divers coronavirus qui provoquent le rhume, bien qu'ils soient très éloignés du SARS-CoV-2.”
Fehr a déclaré que la question se pose : quand l’un de ces virus deviendra-t-il une menace mortelle ?
“Nous souhaitons développer des inhibiteurs de coronavirus ciblant le Mac-1 sur plusieurs coronavirus”, a-t-il déclaré.
Un autre avantage des approches ciblées Mac-1 est que les coronavirus semblent avoir du mal à développer une résistance adéquate.
“C'est une bonne cible thérapeutique car nous trouvons des preuves que même si elle tente de développer une résistance, elle n'y parviendra pas très facilement”, a déclaré Fehr. “Nos preuves suggèrent que les virus résistants ne seraient pas capables de provoquer des maladies.”
Pour l’instant, Fehr est impatient de déplacer les résultats vers d’autres coronavirus pour découvrir si le composé 27 et d’autres composés apparentés ciblant Mac-1 continuent de montrer leur potentiel.
“Nous souhaitons commencer à développer des inhibiteurs ciblant le Mac-1 sur plusieurs coronavirus”, a-t-il déclaré. “En outre, nous visons à valider ces inhibiteurs par des tests sur des modèles animaux. Actuellement, nous les validons dans des cultures cellulaires ex vivo, mais la transition vers des systèmes in vivo permettrait de mieux comprendre leur efficacité.”
