Une étude des vaisseaux sanguins cérébraux révèle de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles pour le traitement des AVC
Les accidents vasculaires cérébraux provoquent de nombreux changements dans l’activité des gènes dans les petits vaisseaux sanguins affectés du cerveau, et ces changements peuvent être ciblés avec des médicaments existants ou futurs pour atténuer les lésions cérébrales ou améliorer la récupération après un AVC, selon une étude menée par les scientifiques de Weill Cornell Medicine.
Dans l’étude, qui apparaît le 14 avril dans le Actes de l’Académie nationale des sciences, les chercheurs ont réalisé une enquête complète, dans un modèle préclinique, sur les modifications de l’activité des gènes dans les petits vaisseaux sanguins du cerveau après un AVC. En comparant ces changements à ceux qui ont été enregistrés chez les patients victimes d’AVC, ils ont répertorié des centaines de gènes avec des changements significatifs liés à l’AVC et une pertinence probable dans les AVC humains.
« Nos résultats fournissent une base de connaissances qui améliore notre compréhension des accidents vasculaires cérébraux et indique des molécules et des voies spécifiques qui peuvent désormais être étudiées en tant que cibles potentielles pour les futurs traitements de l’AVC », a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr Teresa Sanchez, professeure adjointe de pathologie et de médecine de laboratoire. et chercheur principal du Laboratoire de recherche vasculaire moléculaire et translationnelle de Weill Cornell Medicine. « Il est également de plus en plus reconnu que les maladies vasculaires sont associées et contribuent au dysfonctionnement cognitif et à la démence. Cette étude a identifié des caractéristiques moléculaires associées au dysfonctionnement vasculaire dans le cerveau humain après un AVC, une cause majeure de démence.
L’AVC est et a longtemps été une des principales causes de mortalité et d’invalidité à long terme dans le monde. La grande majorité des AVC sont des AVC ischémiques impliquant un caillot sanguin dans un vaisseau desservant le cerveau. Le blocage ou la réduction sévère du flux sanguin réduit l’apport d’oxygène et de nutriments aux cellules cérébrales en aval, les tuant ou les blessant et déclenchant des processus inflammatoires qui peuvent causer d’autres dommages.
Les petits vaisseaux sanguins cérébraux – ou « microvaisseaux cérébraux » – en aval du blocage sont également affectés, et on pense que leurs modifications contribuent davantage aux lésions cérébrales post-AVC. Pourtant, ces changements microvasculaires ont été techniquement difficiles à enregistrer avec précision et n’ont donc pas été aussi bien étudiés que d’autres aspects de l’AVC, et ils n’ont pas non plus de traitement spécifique.
Dans la nouvelle étude, le Dr Sanchez et son équipe, y compris les co-premiers auteurs, les Drs. Keri Callegari, Sabyasachi Dash et Hiroki Uchida, ont utilisé les dernières méthodes optimisées, récemment publiées par le laboratoire Sanchez en Protocoles Nature, pour étudier les vaisseaux touchés par un AVC afin de surmonter ces défis. Ils ont enregistré de manière exhaustive les changements post-AVC de l’activité des gènes dans la microvasculature cérébrale chez la souris et ont identifié les changements qui ont également été observés dans des études sur des patients humains victimes d’un AVC.
Au total, l’équipe a trouvé 541 gènes dont l’activité était altérée de manière similaire chez les souris et les microvaisseaux cérébraux humains après un AVC. En divisant ces gènes en groupes en fonction de leurs rôles fonctionnels et de leurs liens avec la maladie, ils ont identifié plusieurs groupes majeurs. Ceux-ci comprenaient des groupes liés à l’inflammation générale, à l’inflammation cérébrale, aux maladies vasculaires et au type de dysfonctionnement vasculaire qui entraînerait une fuite des microvaisseaux cérébraux. Cette fuite implique un affaiblissement de la « barrière hémato-encéphalique », le revêtement cellulaire des microvaisseaux cérébraux qui protège le cerveau en gardant la plupart des composants du sang en circulation hors de celui-ci.
« Nous avons constaté qu’à la suite d’un AVC, certaines molécules qui affaibliraient la barrière hémato-encéphalique étaient régulées à la hausse, tandis que d’autres qui devraient protéger la barrière hémato-encéphalique étaient régulées à la baisse », a déclaré le Dr Sanchez, qui est également professeur adjoint de neurosciences dans le Institut de recherche sur le cerveau et l’esprit de la famille Feil. « Ceci est cohérent avec les observations cliniques des perturbations de la barrière hémato-encéphalique après un AVC. »
L’analyse a également identifié la perturbation de l’activité normale des gènes contrôlant les niveaux de sphingolipides. Ces molécules liées aux graisses sont fortement impliquées dans la régulation des vaisseaux sanguins, et des perturbations de leur fonctionnement normal ont été observées dans les accidents vasculaires cérébraux, l’athérosclérose et la démence vasculaire. L’équipe a découvert que certains types de ces sphingolipides sont fortement enrichis en vaisseaux sanguins cérébraux par rapport aux tissus cérébraux. En outre, ils ont identifié des altérations de ces sphingolipides dans la microvasculature cérébrale induites par un accident vasculaire cérébral ainsi que les modifications des molécules clés qui contrôlent les niveaux de ces lipides. Ces nouvelles découvertes permettront le ciblage pharmacologique de ces voies pour la découverte thérapeutique de l’AVC.
L’étude comprenait des évaluations confirmant la « drogueabilité », ou l’aptitude au ciblage avec des médicaments à petites molécules, de nombreuses molécules dont la production a été altérée après un AVC. En effet, certaines des molécules identifiées sont déjà ciblées par des candidats médicaments pour traiter d’autres conditions pathologiques, ce qui pourrait faciliter la réorientation de ces médicaments pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux et de la démence.
Le Dr Sanchez et son équipe poursuivent actuellement des expériences précliniques utilisant des médicaments candidats ou des méthodes génétiques pour inverser certains des changements microvasculaires spécifiques identifiés dans leur étude, afin de déterminer si cela pourrait être bénéfique pour les patients victimes d’AVC.
« Nous avons généré cette plate-forme de connaissances et nous l’utilisons, mais nous espérons également que d’autres scientifiques se joindront à nous dans ces efforts pour développer les premières thérapies ciblant la microvasculature dans les accidents vasculaires cérébraux », a-t-elle déclaré.
