Un traitement peptidique pourrait inverser le déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer…

Des scientifiques ont découvert qu'un traitement à base de peptides pourrait aider à inverser certains symptômes de la maladie d'Alzheimer. ACALU Studio/Stocksy

• Il n’existe actuellement aucun remède contre la maladie d’Alzheimer, mais des traitements peuvent atténuer les symptômes, tels que la perte de mémoire et la confusion, et certains peuvent ralentir la progression de la maladie.
• La maladie est caractérisée par une accumulation de protéines dans le cerveau qui interfèrent avec la transmission de l’influx nerveux.
• Une nouvelle étude sur des souris modifiées pour développer les symptômes de la maladie d'Alzheimer a montré qu'un traitement avec un peptide synthétique peut réduire cette accumulation de protéines et restaurer les fonctions de mémoire et d'apprentissage.

L’espérance de vie des personnes âgées étant en moyenne plus longue, la démence est un problème croissant dans le monde entier. Des études suggèrent que la démence touchera plus de 150 millions de personnes dans le monde d’ici 2050.

La maladie d’Alzheimer peut produire une gamme de symptômes, tels que des pertes de mémoire, des déficits cognitifs et des changements de personnalité, qui sont largement considérés comme causés par une accumulation de deux protéines – la bêta-amyloïde (Aβ) et la tau – dans le cerveau.

Les traitements existants visent généralement à soulager les symptômes, mais certains nouveaux traitements modificateurs de la maladie, comme l'aducanumab et le lécanemab, semblent prometteurs pour éliminer l'Aβ. Cependant, ces traitements à base d'anticorps monoclonaux ont des effets secondaires qui, selon certains experts, pourraient l'emporter sur leurs avantages cliniques.

Une nouvelle étude a présenté un traitement potentiel qui cible la protéine tau qui s’accumule dans les enchevêtrements neurofibrillaires qui ralentissent le passage des impulsions nerveuses à travers les synapses (les jonctions entre les cellules nerveuses).

Les chercheurs ont découvert que chez les souris transgéniques, un peptide synthétique, le PHDP5, inhibait une voie qui conduit à l’accumulation de tau et inversait les déficits de mémoire et d’apprentissage.

L’étude est publiée dans Brain Research.

« En utilisant un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, cette étude jette la lumière sur une nouvelle voie de traitement potentielle. »

— Stefania Forner, Ph.D., directrice des relations médicales et scientifiques de l’Alzheimer’s Association, qui n’a pas participé à l’étude.

Un peptide réduit l'accumulation de tau dans le cerveau

La transmission de l’influx nerveux à travers les synapses repose sur deux substances : la dynamine et les microtubules. Ces substances travaillent ensemble pour recycler les vésicules remplies de neurotransmetteurs, qui transmettent l’influx d’une cellule nerveuse à l’autre.

Chez les individus sains, la protéine tau stabilise les microtubules. Cependant, dans la maladie d'Alzheimer, la protéine tau se sépare des microtubules, élimine la dynamine des cellules nerveuses et finit par former des enchevêtrements. Ces changements empêchent le recyclage efficace des vésicules, de sorte que les impulsions nerveuses ne passent pas entre les cellules nerveuses.

Dans des études in vitro antérieures, les chercheurs avaient montré que le peptide synthétique PHPD5 libérait de la dynamine afin qu'elle soit disponible pour le recyclage des vésicules, rétablissant ainsi la communication entre les synapses.

Le Dr Emer MacSweeney, PDG et neuroradiologue consultant chez Re:Cognition Health, qui n'a pas participé à l'étude, a déclaré à Medical News Today :

« Cette recherche semble être pionnière dans le ciblage spécifique de l'interaction dynamine-microtubule avec le peptide synthétique PHDP5. Alors que d'autres traitements contre la maladie d'Alzheimer se concentrent sur des mécanismes différents, tels que les plaques bêta-amyloïdes et les enchevêtrements de protéines tau, le ciblage de la voie dynamine-microtubule est relativement nouveau. »

« Les chercheurs ont montré des preuves in vitro et in vivo des effets positifs de l’inhibition de cette interaction, suggérant que cela pourrait être la première fois qu’elle est ciblée de cette manière », a-t-elle ajouté.

Le traitement aux peptides atteint le cerveau

Après avoir démontré l'efficacité du PHPD5 in vitro, les chercheurs ont utilisé pour leur étude des souris transgéniques Tau609, qui développent des enchevêtrements de protéines tau, des pertes neuronales et des pertes de mémoire. Ils leur ont administré 2 mg de PHDP5 dans une solution saline, dans le nez, une fois par jour pendant 4 semaines. Les souris Tau609 témoins n'ont reçu que de la solution saline par la même méthode.

Trois semaines après le début du traitement, les chercheurs ont testé l'apprentissage et la mémoire des souris à l'aide du test du labyrinthe aquatique de Morris (MWM). Les souris ont d'abord suivi quatre séances d'entraînement pour trouver une plate-forme de fuite dans un quadrant d'un abreuvoir circulaire de 100 cm de diamètre et de 30 cm de profondeur.

Ils ont ensuite été testés dans le même bac, sans la plateforme de secours. Les chercheurs ont enregistré le temps qu'ils ont passé dans le quadrant de la plateforme pendant le test, afin de déterminer s'ils se souvenaient de l'endroit où se trouvait la plateforme auparavant.

Après ces tests, ils ont euthanasié les souris et examiné leur cerveau. Ils ont découvert que le peptide avait traversé la barrière hémato-encéphalique pour atteindre l’hippocampe, la zone du cerveau responsable de l’apprentissage et de la mémoire.

Améliorations de l'apprentissage et de la mémoire

Les chercheurs ont comparé les souris traitées avec les souris témoins et les souris de type sauvage (WT) en termes de performances MWM.

Au cours de l'entraînement, les souris WT ont été les plus efficaces pour trouver la plateforme cachée, avec une réduction de 60 % du temps nécessaire pour l'atteindre après 4 séances. En comparaison, les souris Tau609 témoins n'ont eu qu'une réduction de 33 % du temps nécessaire pour la trouver.

Les souris Tau609 traitées avec le peptide ont montré des résultats similaires à ceux des souris WT, avec une réduction de 55 % du temps au jour 4.

Lors du test de rétention de mémoire (jour 5), lorsque la plateforme a été retirée, les souris WT ont passé près de 36 % du temps dans le quadrant qui avait auparavant la plateforme et les souris traitées ont passé 33 % de leur temps dans ce quadrant. Les souris témoins n'ont passé que 25 % du temps dans le quadrant de la plateforme.

Cela indique que les souris traitées ont retrouvé des capacités d’apprentissage et de mémoire qui étaient absentes chez les souris transgéniques témoins.

« Les résultats obtenus chez la souris sont très significatifs car ils démontrent le potentiel d’inversion du déclin cognitif associé à la maladie d’Alzheimer. L’utilisation réussie du peptide synthétique PHDP5 pour restaurer les capacités d’apprentissage et de mémoire chez des souris transgéniques indique une stratégie thérapeutique prometteuse ciblant l’interaction dynamine-microtubules, une voie jusqu’alors moins explorée dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer. »

— Emer MacSweeney

Une nouvelle cible pour le traitement de la maladie d’Alzheimer ?

Il s'agit des premiers résultats dans un nouveau domaine cible du traitement de la maladie d'Alzheimer, mais l'étude a montré que, chez la souris, les médicaments administrés par voie intranasale peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique pour atteindre la partie du cerveau la plus touchée par la maladie d'Alzheimer.

Elle a également montré que le peptide synthétique peut inverser certains des dommages causés par la protéine tau chez des souris génétiquement modifiées pour développer une physiopathologie de type Alzheimer.

Des effets similaires pourraient-ils être observés chez les humains ?

« Cette étude est basée sur des recherches menées sur un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Bien que les modèles animaux de la maladie soient quelque peu similaires à la façon dont la maladie d’Alzheimer évolue chez l’homme, ils ne reproduisent pas exactement la maladie chez l’homme. Les modèles sont importants pour nous aider à comprendre la biologie fondamentale de la maladie, mais nous avons besoin d’études humaines dans des populations représentatives pour que les idées soient pleinement validées. » — Stefania Forner

L'une des préoccupations concerne les effets secondaires possibles. Les chercheurs suggèrent que le traitement pourrait avoir des effets néfastes sur les reins, mais que l'administration intranasale réduit la probabilité de tels effets. Une autre préoccupation concerne les effets indésirables sur le système nerveux, d'où la nécessité de poursuivre les recherches dans ce domaine.

Malgré ces inquiétudes, les chercheurs suggèrent que le traitement pourrait aider à soulager les problèmes d'apprentissage et de mémoire chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Et MacSweeney est du même avis :

« Les recherches sur le gène PHDP5 et son potentiel à inverser le déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer sont très encourageantes et représentent une avancée significative dans la recherche de traitements efficaces. »

« Cela pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements qui pourraient prévenir ou retarder considérablement la progression des symptômes cognitifs de la maladie d’Alzheimer », a-t-elle ajouté.