Un nanomatériau qui imite les protéines pourrait servir de base à de nouveaux traitements contre les maladies neurodégénératives

Un nanomatériau nouvellement développé qui imite le comportement des protéines pourrait être un outil efficace pour traiter la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives. Le nanomatériau modifie l’interaction entre deux protéines clés des cellules cérébrales, avec un effet thérapeutique potentiellement puissant.

Les résultats innovants, récemment publiés dans la revue Matériaux avancésont été rendus possibles grâce à une collaboration entre des scientifiques de l’Université du Wisconsin-Madison et des ingénieurs en nanomatériaux de la Northwestern University.

Le travail se concentre sur la modification de l'interaction entre deux protéines qui seraient impliquées dans l'apparition de maladies comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique, ou SLA.

La première protéine est appelée Nrf2, un type spécifique de protéine appelé facteur de transcription qui active et désactive les gènes dans les cellules.

L'une des fonctions importantes de Nrf2 est son effet antioxydant. Bien que différentes maladies neurodégénératives résultent de processus pathologiques distincts, elles ont un point commun : l’effet toxique du stress oxydatif sur les neurones et autres cellules nerveuses. Nrf2 combat ce stress toxique dans les cellules cérébrales, aidant ainsi à prévenir les maladies.

Jeffrey Johnson, professeur à la faculté de pharmacie de l'UW-Madison, étudie depuis des décennies Nrf2 en tant que cible prometteuse pour le traitement des maladies neurodégénératives, aux côtés de son épouse Delinda Johnson, scientifique principale à la faculté de pharmacie. En 2022, les Johnson et un autre groupe de collaborateurs ont découvert que l'augmentation de l'activité de Nrf2 dans un type de cellule spécifique du cerveau, les astrocytes, aidait à protéger les neurones dans des modèles murins de la maladie d'Alzheimer, entraînant ainsi une réduction significative des pertes de mémoire.

Alors que ces recherches antérieures suggéraient que l'augmentation de l'activité de Nrf2 pourrait constituer la base d'un traitement contre la maladie d'Alzheimer, les scientifiques ont trouvé difficile de cibler efficacement la protéine dans le cerveau.

“Il est difficile d'introduire des médicaments dans le cerveau, mais il a également été très difficile de trouver des médicaments qui activent Nrf2 sans provoquer de nombreux effets hors cible”, explique Jeffrey Johnson.

Entrez le nouveau nanomatériau. Connu sous le nom de polymère de type protéine, ou PLP, le matériau synthétique est conçu pour se lier aux protéines comme s'il s'agissait lui-même d'une protéine. Cet imitateur à l'échelle nanométrique est le produit d'une équipe dirigée par Nathan Gianneschi, professeur de chimie à Northwestern et membre du corps professoral de l'Institut international de nanotechnologie de l'université.

Gianneschi a conçu plusieurs PLP pour cibler diverses protéines. Ce PLP particulier est structuré pour modifier l'interaction entre Nrf2 et une autre protéine appelée Keap1. L'interaction des protéines, ou voie, est une cible bien connue pour traiter de nombreuses affections, car Keap1 contrôle essentiellement le moment où Nrf2 répond au stress oxydatif et le combat. Liés ensemble dans des conditions non stressées, Keap1 libère Nrf2 pour effectuer son travail antioxydant en cas de besoin.

“Au passage, Nathan et ses collègues de Grove Biopharma, une startup de biotechnologie préclinique axée sur le ciblage thérapeutique des interactions protéine-protéine, ont déclaré à Robert qu'ils envisageaient de cibler Nrf2”, explique Johnson. “Et Robert a dit : 'Si vous comptez faire ça, vous devriez appeler Jeff Johnson.'”

Bientôt, les Johnson et Gianneschi discutaient de la possibilité pour le laboratoire UW-Madison de fournir des cellules cérébrales modèles de souris nécessaires pour tester le nanomatériau de type protéine de Gianneschi.

Jeffrey Johnson dit qu'il était au départ quelque peu sceptique quant à l'approche PLP, étant donné sa méconnaissance de celle-ci et la difficulté générale de cibler avec précision les protéines dans les cellules cérébrales.

“Mais ensuite, un des étudiants de Nathan est arrivé ici et l'a mis sur nos cellules, et je serai damné si cela n'a pas vraiment bien fonctionné”, dit-il. “Nous nous y sommes vraiment plongés à ce moment-là.”

Les recherches qui en ont résulté ont montré que le PLP de Gianneschi était très efficace pour se lier à Keap1, ce qui a libéré Nrf2 pour qu'il s'accumule dans les noyaux des cellules, renforçant ainsi sa fonction antioxydante. Surtout, cela a été possible sans provoquer les effets indésirables hors cible qui ont entravé d’autres stratégies visant à mieux activer Nrf2.

Alors que ce travail a été réalisé sur des cellules en culture, les Johnson et Gianneschi vont désormais plus loin dans des modèles murins de maladies neurodégénératives. Il s’agit d’un domaine de recherche dans lequel ils ne s’attendaient pas à s’impliquer, mais qu’ils sont désormais ravis de poursuivre.

“Nous n'avons pas l'expertise en matière de biomatériaux”, déclare Delinda Johnson. “Donc, obtenir cela de Northwestern et ensuite avancer du côté biologique ici à l'UW montre que ces types de collaborations sont vraiment importants.”