Un modèle murin réussi de dermatomyosite révèle une implication sous-jacente du système immunitaire
Certaines maladies impliquent des réactions auto-immunes lorsque l’organisme commence à attaquer ses propres cellules et protéines. Les mécanismes biologiques à l’origine de ces maladies sont souvent inconnus, ce qui rend leur traitement difficile. Aujourd'hui, un groupe du TMDU a créé un modèle murin pour une maladie connue sous le nom de « dermatomyosite positive aux anticorps anti-MDA5 ». L'utilisation de ce modèle leur a permis d'identifier les composants du système immunitaire qui sont essentiels au développement de la maladie, avec des implications pour les traitements futurs.
La dermatomyosite fait partie d'un groupe de maladies connues sous le nom de myopathies inflammatoires idiopathiques, qui provoquent des éruptions cutanées typiques et une faiblesse musculaire, entraînant une invalidité et une mort prématurée. Dans le cadre de la réponse immunitaire normale, le corps produit des protéines appelées anticorps, spécifiques à des « antigènes » individuels ou à des substances étrangères.
Cependant, les réactions auto-immunes impliquent la production anormale d’anticorps dirigés contre les protéines humaines, appelés « auto-anticorps ». La dermatomyosite positive aux anticorps anti-MDA5 implique la production d'auto-anticorps contre la protéine MDA5, provoquant des éruptions cutanées, une inflammation pulmonaire et une fibrose, appelée maladie pulmonaire interstitielle (MPI). Celle-ci évolue souvent très rapidement avec un taux de mortalité élevé, et les traitements anti-inflammatoires actuels sont inefficaces.
“Pour développer un modèle de cette maladie chez la souris, nous avons d'abord déclenché la production d'auto-anticorps anti-MDA5”, explique l'auteur principal de l'étude, le Dr Yuki Ichimura. “Cela a entraîné le développement d'une certaine inflammation pulmonaire, mais pas d'une ILD complète.”
Parce que MDA5 est impliqué dans la réponse de l’organisme à certains virus, l’équipe a ensuite imité une infection virale dans les poumons. Les souris produisant des anticorps anti-MDA5 ont développé une inflammation pulmonaire et une fibrose significatives, imitant la pathogenèse observée chez les patients humains et modélisant avec succès la maladie.
Les chercheurs ont ensuite analysé les réponses immunitaires spécifiques qui se produisent chez les souris et étudié comment celles-ci conduisent à la maladie. Parmi les différentes cellules impliquées dans la réponse immunitaire, ils ont montré que les cellules appelées « cellules T CD4-positives » sont essentielles au développement de l'ILD. La réduction expérimentale du nombre de ces cellules a réduit les lésions pulmonaires observées. Les résultats d’autopsie des poumons des patients confirment l’implication de ces cellules T.
L’équipe de recherche a ensuite identifié des niveaux élevés d’une molécule de signalisation appelée interleukine-6 dans le modèle murin. “La réduction expérimentale des niveaux d'interleukine-6 a amélioré le développement de l'ILD”, explique l'auteur principal, le Dr Naoko Okiyama, “indiquant qu'une intervention médicale ciblant l'interleukine-6 pourrait être une option de traitement potentielle pour l'ILD”.
Le modèle murin développé dans cette étude fournit un outil clé pour étudier les mécanismes sous-jacents à la dermatomyosite positive aux anticorps anti-MDA5, dont la valeur est prouvée par l'identification de facteurs clés du système immunitaire impliqués dans cette maladie très évolutive. Les travaux futurs rendus possibles par cette étude pourraient contribuer au développement de thérapies plus spécifiques et plus efficaces, améliorant ainsi le traitement et la qualité de vie.
L'étude est publiée dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences.
