Un inhibiteur de type médicamenteux semble prometteur dans la prévention de la grippe
Les médicaments contre la grippe actuellement disponibles ne ciblent le virus qu’une fois qu’il a déjà établi une infection, mais que se passerait-il si un médicament pouvait prévenir l’infection en premier lieu ? Aujourd'hui, des scientifiques de Scripps Research et de l'Albert Einstein College of Medicine ont conçu des molécules de type médicament pour faire exactement cela, en contrecarrant la première étape de l'infection grippale.
Les inhibiteurs de type médicamenteux empêchent le virus de pénétrer dans les cellules respiratoires de l'organisme. Ils ciblent plus précisément l'hémagglutinine, une protéine présente à la surface des virus grippaux de type A. Les résultats, publiés dans le Actes de l'Académie nationale des sciencesreprésentent une avancée importante dans le développement d’un médicament capable de prévenir l’infection grippale.
“Nous essayons de cibler le tout premier stade de l'infection grippale, car il serait préférable de prévenir l'infection en premier lieu, mais ces molécules pourraient également être utilisées pour inhiber la propagation du virus après avoir été infecté”, explique l'auteur correspondant Ian. Wilson, DPhil, professeur Hansen de biologie structurale à Scripps Research.
Les inhibiteurs devront être optimisés et testés davantage avant de pouvoir être évalués comme antiviraux chez l'homme, mais les chercheurs affirment que ces molécules ont en fin de compte le potentiel d'aider à prévenir et à traiter les infections grippales saisonnières. Et contrairement aux vaccins, les inhibiteurs n’auraient probablement pas besoin d’être mis à jour chaque année.
Les chercheurs avaient précédemment identifié une petite molécule, F0045(S), dotée d'une capacité limitée à se lier et à inhiber les virus grippaux H1N1 de type A.
“Nous avons commencé par développer un test de liaison à l'hémagglutinine à haut débit qui nous a permis de cribler rapidement de grandes bibliothèques de petites molécules et de trouver le composé principal F0045(S) grâce à ce processus”, explique l'auteur correspondant Dennis Wolan, Ph.D., directeur principal scientifique à Genentech et ancien professeur agrégé à Scripps Research.
Dans cette étude, l'équipe visait à optimiser la structure chimique du F0045(S) pour concevoir des molécules dotées de meilleures propriétés médicamenteuses et d'une capacité de liaison plus spécifique au virus. Pour commencer, le laboratoire de Wolan a utilisé la « chimie clic SuFEx », qui a été développée pour la première fois par K. Barry Sharpless, Ph.D., deux fois lauréat du prix Nobel et co-auteur, pour générer une vaste bibliothèque de molécules candidates avec diverses modifications pour Structure originale du F0045(S). Lorsqu’ils ont examiné cette bibliothèque, les chercheurs ont identifié deux molécules – 4(R) et 6(R) – dotées d’une affinité de liaison supérieure à celle du F0045(S).
Ensuite, le laboratoire de Wilson a produit des structures cristallines aux rayons X de 4(R) et 6(R) liées à la protéine hémagglutinine de la grippe afin qu'ils puissent identifier les sites de liaison des molécules, déterminer les mécanismes derrière leur capacité de liaison supérieure et identifier les zones de liaison. amélioration.
“Nous avons montré que ces inhibiteurs se lient beaucoup plus étroitement à l'hémagglutinine, un antigène viral, que la molécule principale d'origine”, explique Wilson. “En utilisant la chimie clic, nous avons essentiellement étendu la capacité des composés à interagir avec la grippe en leur faisant cibler des poches supplémentaires à la surface de l'antigène.”
Lorsque les chercheurs ont testé 4(R) et 6(R) en culture cellulaire pour vérifier leurs propriétés antivirales et leur sécurité, ils ont découvert que le 6(R) n'était pas toxique et avait une puissance antivirale cellulaire plus de 200 fois supérieure à celle du F0045( S).
Enfin, les chercheurs ont utilisé une approche ciblée pour optimiser davantage le 6(R) et développer le composé 7, qui s'est avéré avoir une capacité antivirale encore meilleure.
“Il s'agit de l'inhibiteur d'hémagglutinine à petites molécules le plus puissant développé à ce jour”, explique l'auteur correspondant Seiya Kitamura, qui a travaillé sur le projet en tant que chercheur postdoctoral à Scripps Research et est maintenant professeur adjoint à l'Albert Einstein College of Medicine.
Dans les études futures, l’équipe prévoit de continuer à optimiser le composé 7 et à tester l’inhibiteur sur des modèles animaux de grippe.
“En termes de puissance, il sera difficile d'améliorer davantage la molécule, mais il existe de nombreuses autres propriétés à prendre en compte et à optimiser, par exemple la pharmacocinétique, le métabolisme et la solubilité aqueuse”, explique Kitamura.
Étant donné que les inhibiteurs développés dans cette étude ciblent uniquement les souches de grippe H1N1, les chercheurs travaillent également au développement d'inhibiteurs de type médicamenteux équivalents pour cibler d'autres souches de grippe telles que H3N2 et H5N1.
Outre Wilson, Wolan, Sharpless et Kitamura, les auteurs de l'étude intitulée « Les inhibiteurs ultrapotents de fusion de l'hémagglutinine de la grippe développés grâce à la chimie médicinale à haut débit activée par SuFEx » incluent Ting-Hui Lin, Chang-Chun David Lee, Akihiro Takamura, Rameshwar. Kadam, Ding Zhang, Xueyong Zhu, Wenli Yu et Yao Yao de Scripps Research ; et Lucas Dada, Emiko Nagai du Collège de médecine Albert Einstein
