Remodelage précoce de la chromatine 3D pour déclencher une réponse cellulaire au stress
L'explication la plus simple du cancer est que, pour une raison quelconque, une cellule de notre corps ignore son programme biologique et se détache, se multipliant encore et encore, créant une tumeur. Cela a beaucoup à voir avec la mauvaise utilisation de l’information génétique contenue dans ses gènes. Les cellules sont suffisamment intelligentes pour voir cela venir et tenter d’activer une réponse d’urgence, généralement via des gènes spécifiques appelés suppresseurs de tumeurs. Le plus connu d’entre eux est le TP53 (producteur de la protéine p53), découvert il y a plus de 40 ans.
Les scientifiques en savent certainement beaucoup sur p53. Cela déclenche une large cascade d’événements à l’intérieur de la cellule, impliquant l’activation de centaines d’autres gènes, qui tenteront collectivement de contrôler les dommages ou, en dernier recours, de tuer la cellule pour le bénéfice de l’organisme. Cependant, les effets directs de p53 juste après son activation sont restés mal compris, ce qui est de la plus haute importance, car une inactivation anormale de p53 est une marque connue de la progression du cancer.
Les chercheurs, dirigés par le Dr Biola M. Javierre, ont développé un cadre expérimental capable de détecter les changements rapides survenant à peine une heure après l'activation de p53 et ont découvert qu'il produisait un remodelage important de la chromatine (l'ADN à l'intérieur du noyau) en accord avec l’activation de ses cibles.
Les résultats ont été publiés dans Communications naturelles et des collègues impliqués des laboratoires Graupera et Sardina, également de l'Institut de recherche sur la leucémie Josep Carreras, ainsi que des chercheurs du Barcelona Supercomputing Center, de l'University College London et de la Florida State University.
Dans l’ensemble, l’étude a identifié 340 gènes cibles p53 directement activés via des interactions à longue portée, impliquant le contact de régions d’activation spécifiques du génome (amplificateurs) avec les gènes eux-mêmes. C'est pourquoi la chromatine a dû être physiquement réorganisée au sein du noyau. Il convient de noter que 70 % des gènes n’avaient jamais été liés à p53.
L’équipe a également prouvé que le recâblage de la chromatine dépendait de la présence du complexe cohésine, un groupe connu de protéines chargées de stabiliser les boucles d’ADN, précisément celles permettant les interactions à longue portée entre les activateurs et les gènes, renforçant ainsi leurs découvertes.
Bien qu’elle soit un acteur clé dans la suppression du cancer, très peu de stratégies thérapeutiques ont été orientées vers la restauration de la fonction p53 dans les tumeurs où elle est inactivée, soit directement, soit via ses cibles secondaires. Peut-être que son mécanisme d’action précoce récemment rapporté et l’identification de nombreux autres gènes sous son contrôle pourraient inspirer de nouvelles approches cliniques à l’avenir.
