Les scientifiques découvrent un nouveau mécanisme immunosuppresseur dans le cancer du cerveau

Le professeur adjoint Filippo Veglia, Ph.D., de l'Institut Wistar, et son équipe ont découvert un mécanisme clé expliquant comment le glioblastome, un cancer du cerveau grave et souvent mortel, supprime le système immunitaire afin que la tumeur puisse se développer sans être gênée par les défenses de l'organisme.

La découverte du laboratoire a été publiée dans l'article « La lactylation des histones induite par le glucose favorise l'activité immunosuppressive des macrophages dérivés des monocytes dans le glioblastome », dans la revue Immunité.

“Notre étude montre que les mécanismes cellulaires d'auto-préservation du cancer, lorsqu'ils sont suffisamment compris, peuvent être utilisés très efficacement contre la maladie”, a déclaré le Dr Veglia.

“J'attends avec impatience les recherches futures sur les mécanismes d'immunosuppression induits par le métabolisme dans le glioblastome, et j'espère que nous continuerons à apprendre sur la meilleure façon de comprendre et de combattre ce cancer.”

Jusqu’à présent, on comprenait mal comment les macrophages et les microglies dérivés des monocytes créent un microenvironnement tumoral immunosuppresseur dans le glioblastome.

Le laboratoire Veglia a étudié le « comment » cellulaire de l'immunosuppression du glioblastome et a identifié qu'à mesure que le glioblastome progressait, les macrophages dérivés des monocytes étaient plus nombreux que les microglies, ce qui indiquait que l'éventualité où les macrophages dérivés des monocytes devenaient majoritaires dans le microenvironnement tumoral était avantageux pour le l'objectif du cancer d'échapper à la réponse immunitaire.

En effet, les macrophages dérivés des monocytes, mais pas les microglies, ont bloqué l'activité des cellules T (cellules immunitaires qui détruisent les cellules tumorales), dans les modèles précliniques et chez les patients. L’équipe a confirmé cette découverte en évaluant des modèles précliniques de glioblastome avec un nombre artificiellement réduit de macrophages dérivés de monocytes.

Et comme le groupe s’y attendait, les modèles comportant moins de macrophages malveillants dans le microenvironnement tumoral ont montré de meilleurs résultats par rapport aux modèles standard de glioblastome.

Le glioblastome représente un peu plus de la moitié de toutes les tumeurs malignes d'origine cérébrale, et le pronostic des personnes diagnostiquées avec ce cancer est assez sombre : seuls 25 % des patients diagnostiqués avec un glioblastome survivront au-delà d'un an. Le glioblastome est intrinsèquement dangereux en raison de sa localisation dans le cerveau et de son microenvironnement tumoral immunosuppresseur, qui le rend résistant aux immunothérapies prometteuses.

En programmant certaines cellules immunitaires comme les macrophages (tels que les macrophages dérivés de monocytes et les microglies), pour qu'elles agissent pour – plutôt que contre – la tumeur, le glioblastome favorise un microenvironnement tumoral qui permet au cancer de se développer de manière agressive tout en évitant les réponses immunitaires anticancéreuses.

Après avoir confirmé le rôle des macrophages dérivés des monocytes, le laboratoire Veglia a ensuite cherché à comprendre comment les cellules immunitaires cancéreuses agissait contre le système immunitaire.

Ils ont séquencé les macrophages en question pour voir si les cellules présentaient des modèles d'expression génique aberrants qui pourraient indiquer quel(s) gène(s) pourraient jouer un rôle dans l'immunosuppression, et ils ont également étudié les modèles métaboliques des macrophages pour voir si les macrophages ne répondaient pas aux normes. l'expression des gènes pourrait être liée au métabolisme.

L'expression des gènes jumeaux et l'analyse métabolique de l'équipe les ont conduits au métabolisme du glucose. Grâce à une série de tests, le laboratoire Veglia a pu déterminer que les macrophages dérivés de monocytes présentant un métabolisme amélioré du glucose et exprimant GLUT1, un transporteur majeur du glucose (un composé métabolique clé), bloquaient la fonction des lymphocytes T en libérant de l'interleukine-10 (IL -dix).

L’équipe a démontré que le métabolisme du glucose perturbé par le glioblastome dans ces macrophages induisait leur activité immunosuppressive.

L’équipe a découvert que la clé de la puissance immunosuppressive des macrophages, induite par le métabolisme du glucose, réside dans un processus appelé « lactylation des histones ». Les histones sont des protéines structurelles du génome qui jouent un rôle clé dans la détermination des gènes, comme l'IL-10, dans quels contextes.

En tant que cellules métabolisant rapidement le glucose, les macrophages dérivés des monocytes produisent du lactate, un sous-produit du métabolisme du glucose. Et les histones peuvent devenir « lactylées » (c'est-à-dire lorsque le lactate est incorporé aux histones) de telle sorte que l'organisation des histones favorise davantage l'expression de l'IL-10, qui est effectivement produite par les macrophages dérivés des monocytes pour aider les cellules cancéreuses à se développer. .

Mais comment arrêter l’activité immunosuppressive des macrophages dérivés des monocytes, induite par le glucose ? Le Dr Veglia et son équipe de recherche ont identifié une solution possible : PERK, une enzyme qu'ils avaient identifiée comme régulant le métabolisme du glucose et l'expression de GLUT1 dans les macrophages.

Dans des modèles précliniques de glioblastome, le ciblage de PERK a altéré la lactylation des histones et l'activité immunosuppressive des macrophages, et en combinaison avec l'immunothérapie, il a bloqué la progression du glioblastome et induit une immunité durable qui a protégé le cerveau de la repousse de la tumeur, un signe que le ciblage de l'axe de lactylation des histones PERK peut être une stratégie viable pour lutter contre ce cancer du cerveau mortel.