Les chercheurs révèlent une nouvelle approche pour traiter les maladies dégénératives

Les protéines sont les bêtes de somme de la vie. Les organismes les utilisent comme éléments de base, récepteurs, transformateurs, messagers et catalyseurs. La structure d'une protéine est essentielle à sa fonction. Non seulement les protéines mal formées ne parviennent pas à accomplir leurs tâches, mais elles peuvent s’accumuler et éventuellement encrasser le fonctionnement interne des cellules. En conséquence, les protéines mal repliées provoquent diverses maladies dégénératives, allant de la maladie d'Alzheimer et de Parkinson à la rétinite pigmentaire, une maladie cécitante. Ces troubles sont actuellement incurables.

Un article de l'UC Santa Barbara révèle un nouveau lien entre une protéine particulière de transport d'ions et l'élimination des déchets de la cellule, qui broie les protéines mal repliées pour éviter leur accumulation toxique. Les résultats, publiés dans Cellule de développement, identifier une cible pour traiter ces conditions débilitantes.

“En étudiant la biologie cellulaire fondamentale des ovaires de mouches des fruits, nous sommes tombés sur un moyen de prévenir la neurodégénérescence, et nous pensons que cela a des applications potentielles dans le traitement de certaines maladies humaines”, a déclaré l'auteure principale Denise Montell, professeure Duggan et professeur émérite du département. de biologie moléculaire, cellulaire et du développement.

Depuis 35 ans, le laboratoire de Montell étudie le mouvement des cellules dans les ovaires des mouches des fruits. Cela peut paraître ésotérique, elle est la première à l’admettre, mais cela constitue un modèle fantastique pour la mobilité cellulaire. “Et le mouvement cellulaire est à la base du développement embryonnaire, favorise la cicatrisation des plaies et contribue aux métastases tumorales”, a-t-elle expliqué. “Il s'agit donc d'un comportement cellulaire vraiment fondamental que nous souhaitons comprendre en profondeur.”

Le décor et les personnages

La vedette de cet article est un gène appelé ZIP7, qui code pour une protéine du même nom. Lors de travaux antérieurs, l'équipe de Montell a découvert une mutation de ce gène qui altère la mobilité cellulaire, suscitant leur intérêt.

La protéine ZIP7 transporte les ions zinc dans une cellule. Ces ions sont extrêmement rares dans le cytoplasme mais abondants dans les protéines où ils font souvent partie de l'architecture et catalysent des réactions chimiques. “ZIP7 est conservé au cours de l'évolution des plantes à la levure, en passant par les mouches et les humains”, a déclaré Montell. “Il s'agit donc de faire quelque chose de vraiment fondamental, car cela existe depuis très longtemps.”

ZIP7 est également le seul transporteur de zinc présent dans le réticulum endoplasmique, une structure membraneuse dans laquelle une cellule fabrique des protéines destinées à la membrane externe de la cellule ou à la sécrétion hors de la cellule. Environ un tiers de nos protéines sont fabriquées ici.

Si ZIP7 est notre protagoniste, alors les protéines mal repliées et leur élimination sont le thème de l'étude. Pour les protéines, la fonction suit la forme. Il ne suffit pas d'avoir les bons ingrédients, une protéine doit se replier correctement pour fonctionner correctement. Les protéines mal repliées sont responsables d’une multitude de maladies et de troubles.

Mais il arrive parfois que les protéines se replient mal, même dans une cellule saine. Heureusement, les cellules disposent d’un système de contrôle qualité pour faire face à cette éventualité. Si l’erreur est petite, la cellule peut essayer de la plier à nouveau. Sinon, il marquera la molécule mal repliée avec une petite protéine appelée ubiquitine et l’enverra hors du réticulum endoplasmique (RE) pour recyclage.

Dans le cytoplasme, des structures appelées protéasomes, les « déchets » de la cellule, attendent. “Il décompose littéralement les protéines en petits morceaux qui peuvent ensuite être recyclés”, a déclaré Montell.

“Mais si le broyeur à déchets est débordé – quelqu'un y met trop de pelure de pomme de terre – alors la cellule subit un stress aux urgences.” Cela déclenche une réponse qui ralentit la synthèse des protéines (interrompt notre préparation de pommes de terre) et produit plus de protéasomes afin que le système puisse éliminer l'arriéré de déchets. Si tout cela échoue, la cellule subit une mort programmée.

L'intrigue se corse

Co-auteur principal Xiaoran Guo, ancien doctorat de Montell. étudiant, a constaté que la perte de ZIP7 provoquait un stress ER dans l'ovaire de la mouche des fruits. Elle a donc cherché à déterminer si ce stress était la raison pour laquelle les cellules perdaient leur mobilité. En effet, induire un stress ER avec une protéine mal repliée différente a également altéré la migration cellulaire.

Lorsque Guo a surexprimé ZIP7 dans ces cellules, l’arriéré de protéines mal repliées a disparu, le stress du RE a disparu et les cellules ont retrouvé leur mobilité. “J'ai été tellement surpris que j'ai dû me demander si j'avais tout fait correctement”, a déclaré Guo. “Si cela était réel, seul ZIP7 devrait être très puissant pour résoudre le stress des urgences.”

De plus, la protéine mal repliée qu'elle a utilisée, appelée rhodopsine, ne contient pas de zinc dans sa structure. Cela a amené Guo à soupçonner que ZIP7 devait être impliqué quelque part dans le processus de dégradation. Le co-auteur principal et étudiant au doctorat Morgan Mutch a utilisé un médicament pour empêcher le protéasome de dégrader la rhodopsine mal repliée et a observé que cela annulait l'effet bénéfique de ZIP7. Elle a conclu que ZIP7 devait agir quelque part avant que le protéasome ne grignote la protéine mal repliée.

Les auteurs ont créé quatre gènes ZIP7 modifiés. Deux mutations ont perturbé la capacité de la protéine à transporter le zinc, tandis que les deux autres l'ont laissée inchangée. Ils ont découvert que le transport du zinc était essentiel pour réduire le stress des urgences.

À ce stade, un nouveau personnage entre dans notre histoire : l’enzyme Rpn11, qui fait partie du protéasome. Tout comme si vous essayiez de jeter une grosse tête de brocoli, les protéines mal repliées portant des étiquettes d'ubiquitine ne rentrent pas dans le protéasome. Rpn11 coupe ces étiquettes, permettant à la protéine mal repliée de se glisser dans le noyau du protéasome pour être désassemblée. Le zinc est essentiel pour que Rpn11 catalyse l'élimination de l'ubiquitine.

“J'ai été très surpris, puis excité, lorsque j'ai vu que l'augmentation de l'expression de ZIP7 empêchait presque complètement l'accumulation de ces protéines marquées par l'ubiquitine”, a déclaré Mutch. “Nous nous attendions au résultat inverse.”

Mutch a déterminé que ZIP7 était essentiel pour fournir du zinc à Rpn11, lui permettant de couper les étiquettes qui marquent les protéines défectueuses afin qu'elles s'intègrent dans la structure qui les décompose réellement. Le blocage de l'enzyme Rpn11 a confirmé cette hypothèse.

“Ce sentiment de découvrir quelque chose de nouveau, quelque chose que personne n'a compris auparavant, est le meilleur sentiment pour un scientifique”, a ajouté Mutch.

Une thérapie potentielle

Les résultats suggèrent que la surexpression de ZIP7 pourrait constituer la base du traitement de diverses maladies. Par exemple, la rhodopsine mal repliée provoque une rétinite pigmentaire, une maladie congénitale cécitante actuellement incurable. Les scientifiques disposent déjà d’une souche de mouches des fruits présentant la mutation qui provoque une maladie similaire. L’équipe a donc surexprimé le gène ZIP7 chez ces mouches pour voir ce qui se passerait.

“Nous avons constaté que cela prévient la dégénérescence rétinienne et la cécité”, a déclaré Montell. Chacune des mouches porteuses de rhodopsine mutante développe généralement une rétinite pigmentaire, mais 65 % de celles présentant un ZIP7 hyperactif ont formé des yeux qui répondent normalement à la lumière.

Le laboratoire de Montell collabore maintenant avec le professeur Dennis Clegg, également à l'UC Santa Barbara, pour étudier plus en détail l'effet de ZIP7 sur les organoïdes rétiniens humains, des cultures de tissus portant une mutation provoquant la rétinite pigmentaire. Montell, Clegg et leurs collègues prévoient de tester l'hypothèse selon laquelle la thérapie génique ZIP7 préviendra la cécité chez les patients atteints de rétinite pigmentaire.

De plus, la capacité du protéasome diminue avec l’âge, contribuant ainsi à de nombreux signes classiques du vieillissement et augmentant la probabilité de maladies dégénératives liées à l’âge. Les thérapies ciblant ZIP7 pourraient également potentiellement ralentir le développement ou la progression de ces maladies. Ils ont déjà donné des résultats prometteurs en prolongeant la durée de vie des mouches des fruits.

“Il s'agit d'un modèle de recherche fondamentale motivée par la curiosité”, a déclaré Montell. “Vous étudiez simplement quelque chose parce que c'est cool, et vous suivez les données et finissez par découvrir quelque chose que vous n'aviez jamais envisagé d'étudier, peut-être même un remède contre plusieurs maladies.”