Les cellules souches osseuses porteuses de la mutation IFITM5 se retrouvent coincées dans une boucle conduisant à l'ostéogenèse imparfaite de type V
Une étude menée par des chercheurs du Baylor College of Medicine et des institutions collaboratrices révèle les événements moléculaires conduisant à l'ostéogenèse imparfaite de type V, une forme de maladie des os fragiles causée par une mutation du gène IFITM5.
La mutation bloque le développement normal des cellules souches osseuses en cellules matures, qui formeraient des os sains. Au lieu de cela, la mutation conduit à la formation d'os extrêmement fragiles. Les enfants atteints de ce trouble souffrent de fractures récurrentes, de déformations osseuses, de douleurs chroniques et d'autres complications. Les résultats, publiés dans Le Journal de recherche cliniqueoffrent de nouvelles possibilités pour concevoir des thérapies pour cette maladie encore incurable.
« Les maladies des os fragiles, également appelées ostéogenèse imparfaite (OI), sont un groupe de maladies rares qui affectent le tissu conjonctif, des tissus comme les os, qui soutiennent et protègent d'autres tissus du corps », a déclaré le Dr Brendan Lee, professeur, président et titulaire de la chaire Robert et Janice McNair de génétique moléculaire et humaine à Baylor. Il est également membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor et fait partie du Texas Children's Hospital. « La plupart des types d'OI sont causés par des mutations génétiques qui perturbent la synthèse ou le traitement du collagène, mais pas l'OI de type V. »
« L'OI de type V est unique car tous les patients présentent exactement la même mutation du gène IFITM5 lié à la maladie », a déclaré le premier auteur de l'étude, le Dr Ronit Marom, professeur adjoint de génétique moléculaire et humaine au Baylor and Texas Children's Hospital. « Cette mutation entraîne la production d'une protéine IFITM5 plus longue ; cependant, la fonction biologique de cette protéine dans les os et la raison pour laquelle cette mutation entraîne l'OI n'étaient pas bien comprises. »
Les chercheurs ont développé un modèle animal d'OI de type V en modifiant génétiquement des souris pour qu'elles expriment le gène mutant à certains stades du développement osseux. Les souris génétiquement modifiées ont reproduit la plupart des caractéristiques de la maladie humaine, ce qui a permis d'analyser les mécanismes moléculaires sous-jacents.
L'équipe a découvert que la mutation IFITM5 agit au niveau des cellules souches osseuses, altérant le processus normal qui conduit à la formation osseuse. « Les cellules souches osseuses jouent un rôle moteur dans la formation du squelette au cours du développement et dans la guérison osseuse après une fracture. Elles donnent d'abord naissance au cartilage, qui se transforme ensuite en os », a expliqué Lee.
La mutation IFITM5 chez la souris perturbe ce processus. Au lieu de progresser du cartilage vers l'os, les cellules progénitrices forment des cals cartilagineux envahissants là où devrait se trouver l'os nouveau.
« Nos résultats aident à expliquer ce que nous observons chez les patients atteints d'OI de type V. Non seulement leurs os se brisent facilement, mais lorsque les cellules souches tentent de les guérir, elles forment de gros cals de cartilage au lieu d'os », a déclaré Lee. « C'est comme si les cellules souches ne finissaient pas leur travail, elles se retrouvaient coincées dans une boucle pour former de préférence du cartilage, au lieu de mûrir en os. »
« Jusqu'à présent, nous pensions que l'OI était le résultat d'un développement osseux anormal. Il a été passionnant de découvrir que l'OI de type V est en fait le résultat d'une différenciation anormale d'une cellule souche commune, ce qui entraîne un déséquilibre dans le développement du cartilage et des os », a déclaré Marom.
L’équipe a également identifié deux acteurs moléculaires majeurs à l’origine de ce défaut de maturation osseuse.
« La voie de signalisation de la kinase ERK/MAP et le facteur de transcription SOX9 ont tous deux augmenté de manière significative », a déclaré Marom. « Il est intéressant de noter que lorsque nous avons inactivé la signalisation de la kinase ERK/MAP ou SOX9 par des approches pharmacologiques ou génétiques, nous avons pu restaurer le développement osseux normal dans les modèles mutants. Ces résultats renseignent non seulement sur le mécanisme de l'OI de type V, mais faciliteront également le développement de futures thérapies pour cette maladie. »
« De plus, le fait que tous les patients atteints d'OI de type V présentent la même mutation IFITM5 pourrait constituer un avantage pour les thérapies génétiques ciblant le gène muté », a déclaré Lee. « Une thérapie génique conçue pour traiter la mutation IFITM5 fonctionnerait pour tous les patients. »
Cette étude est un autre exemple de la valeur des études sur les maladies rares pour améliorer la compréhension et le traitement des maladies courantes.
« Comprendre comment l'OI de type V se produit offre de nouvelles perspectives sur des maladies squelettiques similaires mais plus courantes, telles que l'ostéoporose, et pourrait également conduire à de meilleurs traitements », a déclaré Lee.
