Le nouveau médicament GLP-1 « cheval de Troie » modifie la plasticité cérébrale, aidant…

Une nouvelle étude sur des souris a utilisé les médicaments GLP-1 comme « cheval de Troie » pour introduire des molécules dans le cerveau afin de favoriser la neuroplasticité et d’améliorer les résultats en matière de perte de poids. Manu Prats/Stocksy

• Une nouvelle étude a utilisé un “Cheval de Troie” Médicament GLP-1 pour introduire clandestinement des molécules de neuroplasticité dans le cerveau des souris, ce qui a doublé la perte de poids.
• Les chercheurs affirment que ce médicament expérimental a augmenté la neuroplasticité du cerveau pour faciliter la perte de poids.
• Les résultats suggèrent que les médicaments GLP-1 pourraient traverser la barrière hémato-encéphalique car ils transportent ces molécules favorisant la plasticité.

Une nouvelle étude chez la souris suggère qu'il est possible de doubler la perte de poids associée aux médicaments GLP-1 en associant certaines molécules favorisant la neuroplasticité aux côtés de l'hormone.

C'est la conclusion des chercheurs du Centre de recherche métabolique fondamentale de la Fondation Novo Nordisk de l'Université de Copenhague. Les résultats ont été récemment publiés dans Nature.

Selon les chercheurs, les hormones GLP-1 peuvent s'infiltrer à travers les zones perméables de la barrière hémato-encéphalique, de sorte qu'elles peuvent servir de « chevaux de Troie » qui infiltrent les molécules favorisant la plasticité dans le cerveau.

Les résultats supposent que l’augmentation de la plasticité cérébrale – ou sa capacité à changer – pourrait permettre au cerveau de s’adapter plus facilement à la perte de poids. Les molécules qui favorisent la plasticité dans l'étude sont l'agoniste des récepteurs NMDA MK-801, qui affecte la neuroplasticité dans l'hypothalamus et le tronc cérébral.

Si les résultats de cette étude sur la souris sont reproduits chez l'homme, ces molécules expérimentales pourraient surcharger les médicaments GLP-1 déjà très efficaces prescrits pour la perte de poids. Actuellement, Wegovy est le seul médicament GLP-1 approuvé pour la perte de poids par la Food and Drug Administration (FDA), bien que d'autres médicaments de ce type, comme Ozempic, soient largement prescrits hors AMM à cette fin.

« Nous savons déjà que les médicaments à base de GLP-1 peuvent entraîner une perte de poids. La molécule que nous avons attachée au GLP-1 affecte le système de neurotransmetteurs glutamatergiques, et en fait, d'autres études avec des participants humains suggèrent que cette famille de composés a un potentiel de perte de poids important », a déclaré Clemmensen dans un communiqué de presse de l'Université de Copenhague. .

Comment la plasticité affecte-t-elle la perte de poids ?

Les scientifiques pensent qu’une grande partie des fonctionnalités du cerveau est liée à l’établissement de connexions entre les neurones.

La capacité à former de nouvelles connexions, appelée neuroplasticité, est principalement active pendant l’enfance mais se poursuit tout au long de notre vie. Ces connexions transportent des informations et des instructions à travers le cerveau et vers le reste du corps.

Le cerveau montre une capacité remarquable à forger de nouvelles connexions synaptiques après avoir été blessé, par exemple en réapprenant à bouger après un accident vasculaire cérébral ou un traumatisme crânien.

Selon l'auteur correspondant de l'étude, Christoffer Clemmensen, PhD, “En matière de neuroplasticité, tout semble dépendre du contexte.”

“Les preuves indiquent que les pharmacothérapies ciblant la neuroplasticité sont plus efficaces lorsqu'elles sont appliquées parallèlement à d'autres types de thérapies”, a déclaré Clemmensen à Medical News Today.

« Par exemple, s’attaquer aux aspects neurochimiques et comportementaux des affections peut s’avérer plus bénéfique. Cette stratégie intégrative tire parti de la capacité du cerveau à s'adapter à diverses entrées, conduisant à des améliorations plus globales et durables », a-t-il ajouté.

La combinaison du GLP-1 avec les molécules des chercheurs est l'une de ces approches combinées. En plus d'augmenter potentiellement les effets amaigrissants des médicaments GLP-1, leur combinaison avec des molécules de plasticité pourrait permettre aux médecins de prescrire des doses plus faibles, évitant ainsi les nausées que certains ressentent avec les médicaments actuels.

« L’idée d’appliquer cette approche à l’obésité et à la régulation du poids est très nouvelle. Cette approche est encore assez spéculative, mais c'est un sujet sur lequel nous travaillons intensément », a déclaré Clemmensen.

“L'idée est que l'utilisation d'un médicament pour réduire le poids corporel, puis son association avec un autre médicament qui consolide le câblage neuronal à ce poids inférieur ajusté, pourrait aider les patients à maintenir un poids inférieur.”

En d’autres termes, les médicaments GLP-1 peuvent entraîner une perte de poids dans l’organisme, mais l’amélioration de la neuroplasticité pourrait aider le cerveau à accepter ce nouveau poids comme la nouvelle norme.

“Je ne connais aucun médicament qui régule intentionnellement la plasticité cérébrale”, a déclaré Darleen Sandoval, PhD, professeur de pédiatrie-nutrition à l'Université du Colorado, qui n'a pas participé à l'étude.

“Cependant, certaines indications suggèrent que c'est ainsi que les substances psychoactives pourraient être utilisées pour traiter des traumatismes, ou même aider à la guérison de blessures à la colonne vertébrale ou au cerveau”, a noté Sandoval.

GLP-1 et barrière hémato-encéphalique

La barrière hémato-encéphalique contribue à préserver l’intégrité du cerveau. En même temps, cela rend difficile l’administration de médicaments directement dans le cerveau.

Les médicaments GLP-1, cependant, peuvent traverser les structures de la barrière hémato-encéphalique appelées « organes circumventriculaires », qui sont plus perméables et plus « perméables » que la barrière ne l’est ailleurs. Ils ont pour objectif de permettre au cerveau de surveiller et de réagir aux changements dans les hormones circulantes.

«Cette perméabilité peut être à la fois une vertu et un vice », a déclaré Clemmenson.

«C'est une vertu dans le contexte de l'administration restreinte d'un antagoniste des récepteurs NMDA (par ailleurs non spécifique) uniquement aux sites de fuite, qui sont cruciaux pour la régulation de l'appétit et du poids corporel dans l'hypothalamus et le tronc cérébral. Cibler des régions plus profondes du cerveau est plus difficile en raison de l’accès limité aux peptides tels que le GLP-1.

— Christoffer Clemmensen, PhD, auteur correspondant de l'étude

D'autres traitements pourraient-ils être délivrés via des « chevaux de Troie » ?

Quant à savoir si l'idée des chercheurs concernant l'administration d'une bithérapie peut s'appliquer à d'autres conditions, Clemmensen a proposé quelques suggestions.

« Étant donné que l'antagonisme des récepteurs NMDA est une cible dans la maladie d'Alzheimer et que les médicaments basés sur les récepteurs GLP-1 font actuellement l'objet d'une évaluation clinique pour la MA, cette combinaison constituerait un prochain domaine d'intérêt évident », a-t-il déclaré.

Sandoval a cité d'autres conditions touchées par les agonistes du GLP-1 comme domaines potentiels pour des recherches supplémentaires. “Le GLP-1 dans le cerveau a été ciblé pour la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la régulation de l'inflammation, les comportements de récompense régulés, etc”, a-t-elle déclaré.

Clemmonson a souligné un médicament approuvé contre la maladie d'Alzheimer, la mémantine, qui a montré des résultats prometteurs pour l'hyperphagie boulimique dans une poignée de petites études. “La mémantine est comme le MK-801 et la kétamine, un bloqueur classique des récepteurs NMDA”, a-t-il déclaré.

Des recherches supplémentaires sur les « chevaux de Troie » du GLP-1 sont nécessaires

Sandoval a averti que la traduction des résultats d’une étude sur la souris chez l’homme peut être préoccupante.

“Cependant, il est intéressant de noter que le système GLP-1 est extrêmement transposable de la souris à l'homme – du moins en ce qui concerne les principaux paramètres d'intérêt ici, à savoir la consommation alimentaire et le poids corporel”, a-t-elle déclaré.

Sandoval a noté que les effets secondaires des médicaments GLP-1 chez la souris semblent similaires à ceux chez l'homme.

« La dépense énergétique s’est avérée être un objectif difficile à cibler chez l’homme. Cependant, je suis prudemment optimiste quant au fait que les résultats pourraient être traduisibles. Je pense que l’une des contributions les plus importantes de cet article est que la technologie et les processus de réflexion derrière le développement de ce médicament pourraient être exploités pour le développement de futures formulations de médicaments plus spécifiques au ciblage de la régulation du poids corporel sans effets secondaires négatifs.

— Darleen Sandoval, PhD, professeur de pédiatrie et de nutrition