Le ciblage de régions protéiques spécifiques offre une nouvelle approche thérapeutique dans le médulloblastome

Le médulloblastome (la tumeur cérébrale maligne de l'enfant la plus courante) est divisé en quatre groupes moléculaires, le groupe 3 étant celui qui présente le pire pronostic. En étudiant EP300 et CBP, protéines essentielles dans les cellules de médulloblastome du groupe 3, les scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital ont conçu un moyen d'améliorer l'activité antitumorale en ciblant une partie spécifique de ces protéines. Cette approche ciblée a considérablement réduit la croissance des cellules cancéreuses.

Les résultats sont rapportés dans Communications naturelles.

Des recherches antérieures menées par des scientifiques de St. Jude et d'autres ont classé le médulloblastome en quatre groupes moléculaires distincts : WNT et SHH, pilotés par leurs mutations génétiques homonymes, groupe 3 et groupe 4. Le pronostic du médulloblastome est différent pour chaque groupe moléculaire.

Des analyses rétrospectives ont montré que les tumeurs WNT sont associées à 95 % de survie à cinq ans. Les tumeurs SHH et du groupe 4 sont associées à environ 75 % de survie à cinq ans, et le taux de survie du groupe 3 n'est que de 60 %. Environ un tiers de tous les patients atteints de médulloblastome rechutent, mais le taux de rechute varie en fonction de facteurs tels que l'âge du patient et le type de traitement qu'il reçoit.

Les scientifiques ciblent souvent des domaines ou des régions spécifiques des protéines tumorales pour inhiber la croissance des cellules cancéreuses. EP300 et CBP sont des protéines très similaires qui pilotent la croissance des cellules cancéreuses et, par conséquent, la progression tumorale, ce qui en fait des cibles thérapeutiques attrayantes.

« EP300/CBP possèdent différents domaines contenant de petites molécules qui s'y lient et peuvent perturber leur fonction », a déclaré Adam Durbin, MD, Ph.D., Département d'oncologie. “Nous voulions comprendre si le ciblage de ces protéines de manière spécifique serait plus efficace. Nous avons constaté que la perturbation de domaines individuels n'était pas égale dans la manière dont elle affectait les cellules cancéreuses.”

Cibler deux parties différentes des mêmes protéines

Les chercheurs ont identifié des inhibiteurs qui peuvent interagir avec l'une ou l'autre de deux régions spécifiques d'EP300/CBP : le domaine de l'histone acétyltransférase (HAT) et le bromodomaine. En utilisant un criblage basé sur des lignées cellulaires à haut débit, l’équipe a testé ces inhibiteurs spécifiques à une région sur plus de 400 lignées cellulaires cancéreuses différentes. Ils ont découvert que l’inhibition du bromodomaine avec un composé appelé inobrodib était plus efficace pour tuer les cellules de médulloblastome du groupe 3 que pour cibler le domaine HAT.

« Les effets du ciblage du bromodomaine d'EP300/CBP sont profonds, provoquant l'inactivation d'un réseau de gènes dont les cellules de médulloblastome du groupe 3 ont besoin de manière critique pour survivre », a déclaré le premier auteur Noha Shendy, Ph.D., Département d'oncologie de St. Jude.

Considérez le HAT et les régions bromodomaines de l'EP300/CBP comme deux interrupteurs dans une pièce, contrôlant différentes lumières : un pour les plafonniers et un pour une lampe. Considérons maintenant les médicaments comme étant capables d’activer et de désactiver ces interrupteurs.

Éteindre le plafonnier est différent d’éteindre la lampe, mais chacun entraîne une obscurité dans la pièce. De même, lorsque les médicaments se lient aux deux régions d'EP300/CBP, ils modifient l'activité de ces régions, influençant la « luminosité » de différents processus cellulaires régulés par ces protéines.

Les chercheurs ont découvert que l’utilisation de l’inobrodib pour perturber l’activité de la région du bromodomaine dans les cellules de médulloblastome du groupe 3 était particulièrement efficace pour ralentir la croissance des cellules tumorales. L'inhibition du bromodomaine a diminué la « luminosité », inactivant ainsi les gènes favorisant la tumeur du médulloblastome du groupe 3 et offrant un bénéfice thérapeutique potentiel.

“Nous avons trouvé une nouvelle cible médicamentable dans cette tumeur cérébrale pédiatrique agressive que nous poursuivons nos études pour tenter d'aider les patients”, a noté Durbin.

Améliorer l’efficacité des médicaments pour un traitement ciblé du médulloblastome

Bien que l'inobrodib fasse déjà l'objet d'essais cliniques et soit utilisé pour traiter des patients atteints de myélome multiple et de leucémie myéloïde aiguë récidivante, il ne peut pas être utilisé tel quel pour traiter le médulloblastome. En effet, l’inobrodib avait du mal à traverser la barrière hémato-encéphalique – une qualité nécessaire pour tout traitement médicamenteux des tumeurs cérébrales par voie intraveineuse ou orale.

Sur la base de leurs résultats prometteurs avec l’inobrodib, les chercheurs ont entrepris de créer un nouveau médicament modifié capable d’atteindre le cerveau. Avec les collaborateurs Martine Roussel, Ph.D., Département St. Jude de biologie des cellules tumorales, et les auteurs co-correspondants Jun Qi, Ph.D., Dana-Farber Cancer Institute, et Ernst Schonbrunn, Ph.D., Moffitt Cancer Center , l'équipe a créé une nouvelle version du médicament qui a amélioré la sélectivité et l'efficacité du ciblage de l'EP300/CBP, y compris dans les cellules de médulloblastome du groupe 3.

“Lorsque nous traitons les cellules en culture cellulaire avec l'inhibiteur du bromodomaine, nous avons provoqué ce changement profond dans l'expression de tout un réseau de gènes nécessaires au maintien de ces cellules en vie”, a déclaré Durbin. “L'inhibition du bromodomaine a eu un impact sur les gènes uniquement requis dans les cellules de médulloblastome, mais le ciblage du domaine HAT a beaucoup moins d'effets.”

Un autre avantage du ciblage du bromodomaine est qu’il peut provoquer moins de toxicité que les médicaments actuels en raison de sa plus grande spécificité. “Nous ciblons la même protéine, mais seulement un domaine spécifique”, a déclaré Durbin. “C'est particulièrement important, car nous espérons que cela nous permettra d'utiliser des doses beaucoup plus faibles de ces composés, et nous espérons que cela les permettra d'être bien mieux tolérés.”

Ces résultats suggèrent que l'inhibition de régions protéiques spécifiques EP300/CBP devrait être poursuivie davantage pour le traitement du médulloblastome du groupe 3 et éventuellement d'autres cancers.

Les autres co-premiers auteurs de l'étude sont Melissa Bikowitz, du Moffitt Cancer Center et du Morsani College of Medicine ; et Logan Sigua du Dana-Farber Cancer Institute. Les autres auteurs de l'étude sont Matthew Rees, Melissa Ronan, Mustafa Kocak et Jennifer Roth du Broad Institute du MIT et de Harvard ; Qi Liu et Tingjian Wang de l'Institut du cancer Dana-Farber ; Yang Zhang, Audrey Mercier, Yousef Khashana, Stephanie Nance, Ian Delahunty, Sarah Robinson, Vanshita Goel, Yingzhe Wang, Burgess Freeman, Brent Orr et Brian Abraham de St. Jude.