Des scientifiques découvrent les fonctions cellulaires d'une famille de protéines essentielles aux maladies inflammatoires

Dans le cadre d'une avancée scientifique, des chercheurs du mont Sinaï ont révélé les mécanismes biologiques par lesquels une famille de protéines appelées histones désacétylases (HDAC) activent les cellules du système immunitaire liées aux maladies inflammatoires de l'intestin (MII) et à d'autres maladies inflammatoires.

Cette découverte, rapportée dans Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS)pourrait potentiellement conduire au développement d'inhibiteurs sélectifs d'HDAC conçus pour traiter des types de MICI tels que la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.

“Notre compréhension de la fonction spécifique des HDAC de classe II dans différents types de cellules a été limitée, ce qui a entravé le développement de thérapies ciblant cette famille de médicaments prometteurs”, déclare l'auteur principal Ming-Ming Zhou, Ph.D., Dr Harold et Golden Lamport. Professeur de physiologie et de biophysique et directeur du département des sciences pharmacologiques de l'école de médecine Icahn du mont Sinaï.

« Grâce à notre étude de validation de principe, nous décryptons les mécanismes des HDAC de classe II, fournissant ainsi des connaissances essentielles pour explorer leur potentiel thérapeutique pour des traitements plus sûrs et plus efficaces des maladies. »

L’équipe du Mont Sinaï s’est concentrée spécifiquement sur les HDAC de classe IIa, qui présentent des fonctions plus spécifiques aux tissus que les HDAC de classe I, qui agissent de manière plus large. Parmi les 18 histones désacétylases découvertes à ce jour chez les mammifères, HDAC4 et HDAC7, toutes deux HDAC de classe IIa, se distinguent par leur rôle dans la régulation du développement et de la différenciation des cellules Th17.

Ces cellules sont connues pour produire de l'interleukine-17 (IL-17), une cytokine hautement inflammatoire associée à un spectre de troubles, notamment les MII, la sclérose en plaques et la polyarthrite rhumatoïde. Compte tenu de la forte corrélation entre l’activité excessive des cellules Th17 et la maladie humaine, les scientifiques se sont concentrés sur des interventions pharmacologiques ou génétiques ciblant HDAC4/7 pour atténuer l’inflammation médiée par les cellules Th17.

Dans leur étude, les chercheurs du Mont Sinaï ont délimité un mécanisme jusqu'alors méconnu par lequel HDAC4 et HDAC7 fonctionnent indépendamment mais en coopération pour régir la différenciation et la transcription des cellules Th17. La transcription est l'étape initiale de l'expression des gènes impliquant la copie de la séquence d'ADN pour générer des molécules d'ARN ; c'est crucial pour la plupart des processus biologiques.

“Le rôle des HDAC de classe IIa dans les cellules Th17 et les maladies inflammatoires a été largement inexploré jusqu'à présent”, note l'auteur principal Ka Lung Cheung, Ph.D., professeur adjoint de sciences pharmacologiques à Icahn Mount Sinai.

“Mécaniquement, nous avons découvert que les HDAC de classe IIa orchestrent à la fois l'activation et la répression de la transcription des gènes pour diriger le processus de différenciation des cellules Th17. Cette révélation significative approfondit notre compréhension du rôle auparavant ambigu des HDAC de classe IIa dans la biologie et les maladies humaines.”

Comme aspect critique de leur enquête, l’équipe de recherche a découvert qu’un puissant inhibiteur HDAC de classe IIa, le TMP269, influençait la différenciation des cellules Th17 dans un modèle murin de colite ulcéreuse. Cette découverte cruciale souligne le potentiel de l’inhibition pharmacologique des HDAC de classe IIa en tant qu’approche thérapeutique prometteuse pour traiter les maladies inflammatoires et auto-immunes liées au Th17, rapporte l’étude.

En s'appuyant sur cette base de connaissances, les chercheurs du laboratoire Zhou et du laboratoire Cheung du Mont Sinaï prévoient de se concentrer sur le raffinement des inhibiteurs HDAC de classe IIa avec une meilleure efficacité pour traiter divers types de maladies médiées par Th17.

“Bien que notre étude ait principalement examiné les maladies inflammatoires de l'intestin, en particulier la colite”, explique le Dr Zhou, “nous pensons que nos résultats ouvrent la voie à des recherches approfondies sur des thérapies avancées ciblant l'inflammation grave dans diverses autres pathologies du corps humain.”