Des mosaïques de prédispositions à l’origine de maladies cutanées
La clarification de la cause d'une maladie de peau a conduit à la découverte d'un nouveau gène pathogène, d'une nouvelle catégorie de maladies et de nouvelles perspectives en matière de conseil et de thérapie. Cette découverte est la première fois que le silence épigénétique, le “éteindre” d'un gène par ailleurs intact, a été reconnu comme la cause d'une maladie de peau.
La porokératose est une maladie cutanée qui entraîne le développement de lésions annulaires ou circulaires, rouges et prurigineuses. Chez certains individus, ceux-ci se développent sur tout le corps, chez certains localisés en lignes, et chez d'autres seulement en un ou très peu d'endroits.
Kubo Akiharu, dermatologue à l'Université de Kobe, a déjà découvert que les patients avaient besoin “deux coups” à l’un des quatre gènes qui, une fois endommagés, étaient connus pour causer la maladie.
Kubo explique, “Nous recevons un ensemble de gènes de chacun de nos parents, ce qui signifie que, pour tous les gènes pertinents pour cette maladie, nous en avons deux copies. Cependant, les patients avaient une copie déficiente dans toutes leurs cellules, ce qui signifie qu’ils l’ont héritée de l’un de leurs parents. Mais ils ont également présenté des mutations ultérieures dans l’autre copie, dans les zones de la peau où la maladie s’est développée.”
Après cette découverte, plus de 50 patients se sont rendus à l'hôpital universitaire de Keio et à l'hôpital universitaire de Kobe pour se faire dépister par Kubo, et parmi eux, ils ont trouvé huit patients qui ne présentaient de déficiences dans aucun des quatre gènes connus pour causer la maladie, et ils avaient également symptômes légèrement différents. “J'étais convaincu qu'il existait une cause encore inconnue de la porokératose, et c'est pourquoi mon étudiant diplômé de l'Université Keio, Saito Sonoko, a commencé à la rechercher.”
Dans Le Journal américain de génétique humaine, ils rapportent avoir identifié un nouveau gène, appelé FDFT1, qui, une fois endommagé, provoquera une porokératose. Mais alors que les patients présentant des lésions sur tout le corps présentaient une copie déficiente héritée de l'un des parents et une mutation ultérieure dans les cellules affectées, ce qui est similaire à ce qui est connu pour d'autres gènes responsables, ceux présentant des lésions plus localisées n'avaient pas une telle copie endommagée héritée.
Kubo dit : “Ces observations ont conduit à l’hypothèse selon laquelle des changements non génétiques, mais épigénétiques dans FDFT1 sont cachés dès les premiers résultats.” Les changements épigénétiques n'affectent pas la séquence d'ADN qui constitue le gène mais font référence aux étiquettes moléculaires qu'une cellule peut ajouter à l'ADN pour indiquer si elle doit ou non produire des protéines à partir du gène, en fonction de l'étiquette. “Et c'est exactement ce que nous avons trouvé. Le silençage épigénétique de FDFT1 au début du développement embryonnaire dans une cellule qui donnera naissance à des cellules cutanées est le premier impact de ce type de porokératose.”
L’ensemble est donc le suivant : pour développer la maladie, les individus ont besoin de deux copies endommagées du gène, “deux coups sûrs.” Celui qu’ils acquièrent soit de leurs parents, soit par silence épigénétique au début de leur développement fœtal. Cela les prédispose à développer la maladie mais n’est pas symptomatique en soi.
Dans le cas du silençage épigénétique, les individus sont des mosaïques de cellules prédisposées, qui dérivent de celle où le silençage s'est produit, et de cellules non affectées. Un deuxième défaut dans l'autre copie du gène conduit au développement de la maladie : comme pour les gènes responsables précédemment connus, la protéine produite à partir de FDFT1 est impliquée dans la production de cholestérol et, avec les deux copies du gène, déficientes, toxiques par- les produits s'accumulent dans les cellules.
Ces résultats ont de nombreuses implications fascinantes. Premièrement, la connaissance du gène affecté permet aux médecins de prescrire un traitement.
“Nous avons mené une évaluation thérapeutique de l'atorvastatine (un bloqueur de la production de cholestérol) et d'une pommade au cholestérol chez trois personnes atteintes de porokératose déficiente en FDFT1. Tous les individus ont présenté une réduction des rougeurs et de l'épaississement de la peau, du prurit (démangeaisons) et des desquamations dans les 4 à 12 semaines suivant le début du traitement, et aucune rechute n'a été observée avec l'utilisation continue de la pommade.” écrivent les chercheurs dans le journal.
Deuxièmement, lorsqu'on conseille des patients, pour ceux qui n'ont pas hérité d'un gène déficient de leurs parents, il est rassurant de savoir qu'ils ne transmettront pas non plus la prédisposition à la maladie à leurs enfants.
Et troisièmement, “Il s’agit de la première maladie cutanée causée par l’inactivation épigénétique précoce d’un gène particulier. Parmi toutes les maladies, un mécanisme tout à fait comparable n’est connu que dans le syndrome de Lynch. Nous nous attendons donc à ce que des causes épigénétiques soient cachées non seulement dans ces maladies mais aussi dans d'autres maladies, suggérant l'existence d'une catégorie de maladies associées au silençage des gènes,” expliquent les chercheurs.
