Démêler les rôles de l'ADN non codant explique la résistance du cancer infantile à la chimiothérapie
Les scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital ont identifié des variantes spécifiques de l'ADN dans les régions non codantes du génome contribuant à la résistance à la chimiothérapie dans la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL). Les résultats ont guidé l’équipe pour découvrir le mécanisme derrière un contributeur jusqu’alors inconnu à la résistance thérapeutique. La découverte a été rendue possible par la combinaison de nouvelles technologies permettant de surmonter les limitations antérieures dans la compréhension du génome non codant, qui pourrait être adapté à d'autres types de cancer et de maladies.
Les résultats sont publiés dans Communications naturelles.
La leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) est le cancer infantile le plus courant. Les taux de survie dépassent 94 % grâce à la thérapie moderne. Cependant, les personnes atteintes d’une maladie récidivante ou récurrente, souvent due à une résistance à la chimiothérapie, ont un taux de survie bien inférieur, de 30 à 40 %.
Les chercheurs ont étudié les variantes de résistance trouvées dans le génome non codant, qui représente 98 % de l’ADN et ne contient pas de gènes. Les tentatives précédentes visant à identifier les mécanismes de résistance à la chimiothérapie s’étaient concentrées sur l’ADN codant pour les gènes. Il est plus simple d’examiner directement les gènes car l’ADN non codant peut entretenir des relations complexes avec la fonction des gènes, mais le groupe de St. Jude a montré que c’est possible.
“Nous avons démontré que nous disposons désormais des outils nécessaires pour trouver les facteurs génétiques non codants pertinents qui contribuent à la résistance à la chimiothérapie”, a déclaré l'auteur correspondant Daniel Savic, Ph.D., Département de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de St. Jude. “L'objectif final est de comprendre les mécanismes de la résistance aux médicaments afin que nous puissions développer de nouveaux traitements et optimiser les chimiothérapies existantes en fonction de la constitution génétique unique de l'individu.”
Trier l’ADN non codant pour trouver l’origine de la résistance à la chimiothérapie
“Les 98 % non codants du génome contiennent des instructions”, a déclaré le co-premier auteur Jackson Mobley, Ph.D., Département de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de St. Jude. “Si nous construisons un bâtiment, les gènes codent pour les barres de fer, les fils et le béton ; l'ADN non codant est les plans. Nous avons découvert de petits changements dans les plans qui ont un impact sur la façon dont vous réagissez à certaines thérapies.”
Le groupe a exploré de nouvelles variantes de résistance non codantes en combinant des technologies de pointe pour examiner des échantillons de patients et des données cliniques sur les résultats du traitement. Dans le passé, la recherche se concentrait sur un seul gène ou variante. Cependant, la combinaison de méthodes de séquençage d’ADN à haut débit a permis aux chercheurs de St. Jude d’effectuer des criblages de variantes massivement parallèles.
Ces grands écrans ont permis de tester simultanément plus de 1 600 variantes pour identifier celles qui étaient fonctionnelles. Cette énorme augmentation a rendu les résultats plus complets, conduisant à la découverte de plus de 500 variantes d’ADN fonctionnelles non codantes associées à la résistance à la chimiothérapie.
« Notre travail représente la plus grande enquête fonctionnelle sur les variantes non codantes héréditaires associées aux traits pharmacologiques, en particulier dans TOUTES », a déclaré le co-premier auteur Kashi Raj Bhattarai, Ph.D., Département de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de St. Jude. « Nous avons vérifié que les variantes identifiées ont également un effet similaire sur les lignées cellulaires et les échantillons de patients. »
Un nouveau mécanisme de résistance
En étudiant plusieurs variantes non codantes à la fois, les chercheurs ont pu trouver les plus efficaces parmi différents sous-types de LAL et les connecter à un gène spécifique à l’aide de technologies innovantes de cartographie du génome 3D. En découvrant le mécanisme derrière la façon dont les variantes du génome non codant affectent l'activité du gène cible, ils peuvent comprendre comment cela affecte la réponse du cancer au traitement.
Par exemple, la variante supérieure de l'écran a conduit à la découverte d'un nouveau mécanisme de résistance. La résistance était due à la vincristine, un médicament de chimiothérapie. Les chercheurs ont examiné comment l’ADN contenant le variant fonctionnel était physiquement bouclé vers son gène cible et quels facteurs de transcription, protéines qui guident l’expression des gènes, étaient impliqués.
Les scientifiques ont découvert que le variant était lié à proximité du gène EIF3A, connu pour être impliqué dans la prolifération et la survie cellulaire. Lorsqu’ils supprimaient l’ADN contenant le variant ou rétablissaient la mutation à la séquence d’origine, ils pouvaient modifier la sensibilité des cellules à l’agent chimiothérapeutique vincristine.
L’étude sert de preuve de principe sur la façon de prendre des variantes d’ADN non codantes et de les relier mécaniquement à un trait, tel que la résistance à la chimiothérapie. C’est un problème de longue date qui freine la recherche en génomique sur les variantes héréditaires, du cancer aux problèmes neurologiques.
“Dans toute étude d'association à l'échelle du génome, presque toutes les variantes associées résident dans le génome non codant”, a déclaré Savic. “Par conséquent, relier cette variation à la fonction des gènes, puis à un trait réel, tel que la résistance à la chimiothérapie ou la prédisposition à la maladie, est un défi. Nous avons montré que nous avons exploité des outils et des technologies pour examiner systématiquement le génome non codant et comprendre ce qu'il fait. Nous espérons que nos résultats pourront être utilisés pour améliorer les résultats cliniques chez TOUS les patients.
