Améliorer l'immunothérapie du cancer en prolongeant la survie des lymphocytes T
Au cours de la dernière décennie, l’immunothérapie est devenue le quatrième pilier du traitement du cancer, après la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Il s’agit d’un traitement approuvé pour 15 cancers, dont le mélanome et certains types de lymphomes et de leucémies, mais il n’est pas efficace contre tous les cancers ni chez tous les patients.
L'immunothérapie utilise les propres cellules anticancéreuses du patient, ou cellules T, et les adapte afin qu'elles tuent mieux les cellules cancéreuses. Les lymphocytes T sont excellents pour identifier et attaquer les cellules tumorales, mais peuvent s'épuiser dans le microenvironnement tumoral, où ils peuvent devenir surmenés et surstimulés, et sont privés de glucose et d'autres nutriments par les cellules tumorales. Aider ces cellules à mieux fonctionner et à vivre plus longtemps pourrait améliorer les réponses à l’immunothérapie.
« L'épuisement des lymphocytes T a été un facteur clé dans la prévention de réponses optimales à l'immunothérapie », a déclaré Shikhar Mehrotra, Ph.D. co-responsable du programme de recherche en biologie et immunologie du cancer et directeur scientifique du Centre de thérapie cellulaire du MUSC Hollings Cancer Center.
Les recherches menées au laboratoire Mehrotra suggèrent que surmonter l’épuisement des lymphocytes T pourrait améliorer les réponses à deux types d’immunothérapies : la thérapie anti-PD1 et la thérapie CAR-T.
Dans une étude récente rapportée dans le Actes de l'Académie nationale des sciences, Mehrotra et son équipe, dont faisait partie Shilpak Chatterjee, Ph.D., ont montré que l'épuisement des lymphocytes T limitait l'efficacité du traitement anti-PD1. Cette thérapie fonctionne en démasquant les cellules tumorales, permettant ainsi aux lymphocytes T de les voir et de les cibler.
L’étude a montré que les lymphocytes T exprimant le récepteur cellulaire CD38 étaient plus susceptibles à l’épuisement. Grâce à un anticorps anti-CD38, l’équipe de recherche a pu bloquer le CD38 et surmonter l’épuisement des lymphocytes T. Ils ont ensuite montré sur un modèle murin que surmonter l’épuisement des lymphocytes T en bloquant le CD38 rétablissait l’efficacité du traitement anti-PD1 contre le cancer. Cependant, l’anticorps anti-CD38 utilisé dans le modèle murin ne serait pas approprié pour une utilisation chez l’homme.
Pour trouver un moyen de lutter contre l'épuisement des lymphocytes T chez l'homme, et spécifiquement pour la thérapie CAR-T, Mehrotra et Chatterjee ont développé et breveté un « cocktail » de cytokines qui peut être utilisé pour réduire l'expression de CD38 sur les lymphocytes T. Dans la thérapie CAR-T, les propres cellules immunitaires du patient sont récoltées, améliorées pour détecter et combattre plus efficacement les cellules cancéreuses, puis réintroduites dans le patient.
Bien que le traitement de ces cellules à l’extérieur du corps les rende plus aptes à combattre le cancer, cela les épuise également, ce qui rend difficile leur survie prolongée dans le microenvironnement tumoral appauvri en nutriments. Traiter les cellules avec le cocktail de cytokines alors qu'elles sont hors du corps réduit non seulement leur expression de CD38, un marqueur d'épuisement, mais contribue également à assurer leur fonction et leur longévité en leur conférant les caractéristiques à la fois de Th1 (effecteur) et de Th17. (cellules souches).
Les cellules Th1 peuvent développer une réponse anticancéreuse mais sont de courte durée, tandis que les cellules Th17 ont une plus grande longévité mais sont incapables de développer une réponse. La combinaison des deux exploite les atouts des deux, produisant des lymphocytes T qui vivent plus longtemps et peuvent mettre en place une réponse efficace. Ces cellules sont également moins susceptibles de dépendre du glucose et mieux à même de résister au microenvironnement tumoral privé de nutriments.
Mehrotra estime que le cocktail pourrait être une clé importante pour surmonter l'épuisement des lymphocytes T, garantir leur efficacité à long terme et améliorer les réponses à l'immunothérapie.
“En milieu clinique, nous voulons que ces lymphocytes T soient des 'coureurs de marathon' et non des sprinteurs dans une course de 100 mètres”, a déclaré Mehrotra.
Le cocktail est actuellement utilisé dans un essai clinique de phase 1 sur les cellules CAR-T CD19 chez des patients adultes atteints de certains cancers à cellules B en rechute ou réfractaires. Cela permet aux cellules de continuer à se diviser et de rester persistantes lorsqu'elles attaquent l'environnement tumoral.
Jusqu'à présent, deux patients ont été recrutés et tous deux ont bien toléré le traitement et ont obtenu des réponses complètes sans ressentir aucun des effets secondaires qui sont par ailleurs couramment associés à la thérapie cellulaire CAR-T. Sur la base de ces résultats, un deuxième groupe de patients est en cours de recrutement pour cet essai, désormais ouvert au Hollings Cancer Center du MUSC.
